β2亚基调节BK通道的机制和功能

电压和钙激活的大电导钾（BK）通道失调是导致心血管疾病的罪魁祸首。对BK通道结构，α和β亚基间相互作用和功能的深入了解，对研制新BK调制剂有着重要的作用。与BK通道结合的有四种β亚基（β1-β4）。其中的β2亚基不仅引起BK通道失活，而且改变通道对电压，钙和药物敏感性。然而，β2与其α亚基的相互作用位点和机制至今尚未解决。我们拟结合分子生物学，膜片箝，荧光测量，细胞动作电位模拟以及蛋白三维结构模拟等技术，进一步确定BK通道α亚基与β2间相互作用位点，两步失活中失活的预结合位点及其通道两步失活的动力学模型，并用自编的CeL软件进行数值模拟BK通道的β2亚基在嗜铬细胞动作电位中的作用机制及生理功能。该课题的完成将有助开发新的BK通道抗心血管等疾病的先导药物。申请者在BK通道结构-功能研究上作出系列开创性工作，近年来以通讯作者在JBC、PloS One和BJ等国际著名杂志发表多篇SCI论文。

2009年面上基金“beta2亚基调节BK通道的机制和功能”实施于2010-01-01至2012-12-31，针对mSlo1 alpha亚基和beta2亚基之间是如何相互作用机制问题, 胞内调节机制和确定b2亚基N端导致BK通道两步失活的相互作用区域和机制，进行了相关研究，并取得相录的研究成果。亚基均通过静电效应，在胞内形成三个静电结合位点，当Ca2+结合到BK通道的钙结合位点之一的(钙碗)时, beta2通过ECaB点带动类似“滑轮”作用的E点，导致Ca2+对BK通道的增强激活作用. 同时，PI点是产生两步失活(或预失活pre-inactivation)的原因，借助于自编的CeL软件，有关beta2亚基调节BK通道的动力学和对细胞动作电位机制,为进一步的研究有关通道动力学的课题，研发出CeL的新算法。