钙结合蛋白成员S100A4对肥大细胞作用机制及其对过敏性哮喘疾病致病机制的调控

The prevalence of allergic disease has increased significantly during the last few decades and no satisfactory therapies are available up to now. There is an urgent need to identify new treatment targets for allergic diseases. We have recently predicted by bioinformatics and high-throughput screening that the calcium-binding protein S100A4 may play a pivotal role in allergy, which was preliminarily confirmed in a mouse model of dermatitis. But the possible mechanisms and applications have not been investigated. In the present project, we aim to further validate the role of S100A4 in allergy by establishing a mouse asthma model. Detailed analyses will be undertaken to dissect the roles of S100A4 in asthma. In addition to the mouse in vivo model, we will also systematically investigate the effect of S100A4 in the allergic activation of mast cells, a cell type with recognised contribution to allergic inflammation. Further investigation on the correlation of clinical information from patients with allergic asthma and the S100A4 level will be intensively addressed to evaluate the possibility of S100A4 as a therapeutic target in allergic asthma.

过敏性疾病尚没有普遍有效的治疗方法，其病理机制的研究，进一步寻找对过敏疾病有重要调控作用的基因，寻找新的治疗靶点，采用多靶点联合治疗，有重要的医学及社会经济意义。我们前期工作通过生物信息学推测、高通量筛选及初步免疫学验证，发现一个钙结合蛋白S100A4在过敏中起重要作用，但作用机制不明。本课题拟就小鼠过敏性哮喘模型研究S100A4在过敏病理过程中的作用机制，包括阻断该蛋白表达后过敏性哮喘相关症状的变化，该蛋白在哮喘模型中的产生细胞及对效应细胞的过敏性激活过程及作用通路的调节；并进一步研究过敏性哮喘病人外周血中S100A4水平与免疫细胞及免疫因子的相关性，及与哮喘病人外周血中过敏相关因子的相互作用，并结合病情病程，探索S100A4在过敏性哮喘疾病中作为治疗靶点的可能性。研究结果将为过敏性疾病如过敏性哮喘提供新的诊断及疗效评估、预后提供基础理论依据。

过敏性疾病尚没有普遍有效的治疗方法，其病理机制的研究，进一步寻找对过敏疾病有重要调控作用的基因，寻找新的治疗靶点，采用多靶点联合治疗，有重要的医学及社会经济意义。我们前期工作通过生物信息学推测、高通量筛选及初步免疫学验证，发现一个钙结合蛋白S100A4在过敏中起重要作用，但作用机制不明。本课题就小鼠过敏性哮喘模型研究S100A4在过敏病理过程中的作用机制，并在体外对过敏性疾病有重要效应作用的肥大细胞的激活调节作用进行了系统性研究，且进一步在体内被动过敏反应以及被动全身性过敏反应动物模型中观察了S100A4蛋白对体内肥大细胞活化的调控作用。研究结果显示，过敏性哮喘的典型特征，如气道炎症反应，包括炎性细胞浸润和细胞因子产生等，在S100A4基因缺失时明显受到抑制。并且哮喘肺组织中肥大细胞的募集也同时受到抑制，这一发现表明S100A4在调控过敏性哮喘疾病的发展过程中伴随肥大细胞的生物学功能变化。进一步体外实验研究提示S100A4基因缺失的肥大细胞对经典IgE交联激活的反应性降低，表现为相关炎性介质及炎性因子产生减少。同时，小鼠IgE介导的被动皮肤过敏反应以及IgE介导的被动全身性过敏反应的结果均显示，缺失S100A4 的小鼠的过敏反应均明显较轻，且其效应组织中肥大细胞反应性降低。当然，组织肥大细胞这一应答能力缺陷并不能完全排除S100A4可能通过调控其他组织及细胞从而降低肥大细胞反应性。总之，小鼠过敏性哮喘、被动皮肤过敏反应以及被动全身性过敏反应模型均明进一步明确了S100A4参与过敏进程，并揭示了 S100A4 在肥大细胞功能中的可能作用，S100A4可能至少部分通过调节肥大细胞的活化参与对过敏反应的调控。这一研究进一步明确了S100A4与过敏性疾病的相关性，为治疗过敏性疾病寻找潜在治疗靶点奠定了前期研究基础。