RNA结合蛋白RNPC1调控乳腺癌ERα表达的机制研究

Endocrine therapy is the most important adjuvant therapy for ERα positive breast cancer. ERα is the key target of endocrine therapy. In previous study,breast cancer suppressing gene RNPC1 could increase ERα expression by stabilizing the mRNA by directly binding to it. On the other hand, overexpression of ERα could repress RNPC1 expression. RNPC1 is the target of P53 family, and forms a negative feedback loop by regulating downstream targets of P53. ERα and P53 family form a positive feedback loop. In this study, we will map the accurate regulating mechanism of RNPC1-(P53 family)-ERα pathway, including: the indirectly way of RNPC1 regulating ERα bypass P53 family; the negative feedback loop between ERα and RNPC1; the function and value of RNPC1-ERα pathway in endocrine therapy of breast cancer. The achievement of this work will modify the understanding of regulating pattern of ERα and promise novel target and strategy of breast cancer endocrine therapy.

内分泌治疗是ERα阳性乳腺癌最重要的辅助治疗手段，ERα是内分泌治疗的重要靶点。前期工作发现乳腺癌抑癌基因RNPC1可以通过其RNA结合功能，直接结合ERα的mRNA，增强ERα mRNA的稳定性从而增强ERα蛋白表达。同时，ERα的过表达可以抑制RNPC1的表达。RNPC1是P53家族的靶基因，并能通过调节其下游靶点表达产生负反馈作用，ERα与P53之间却存在正反馈关系。本项目将明确乳腺癌RNPC1-(P53家族)-ERα轴的精确调控机制：①明确RNPC1通过P53家族间接调控ERα的机制；②明确ERα负反馈调节RNPC1的机制；③明确乳腺癌RNPC1-ERα轴直接/间接途径的功能、发生条件以及综合生物学效应及在内分泌治疗中的意义。从而完善RNPC1对乳腺癌ERα转录后调节机制的理解。本研究的成果将丰富ERα在乳腺癌中的调控机制，为寻找乳腺癌内分泌治疗的新靶点和新策略提供线索。

近年来，癌症已严重危险人类的健康。而乳腺癌作为女性最常见肿瘤， 严重影响着女性健康。尽管乳腺癌的诊疗手段在不断提高，但其发生发展机制仍不明确。且内分泌治疗是ER阳性乳腺癌最重要的辅助治疗手段，结合项目研究计划，我们过体内和体外实验发现，mTOR抑制剂雷帕霉素增强了他莫昔芬内分泌治疗的效果，且这种协同效应是由p53家族成员p73介导的；我们还发现p73通过直接结合ERα基因的启动子区域来增加ERα表达；这为后续内分泌治疗提供一些思路。结合本课题组结合前期研究，在RNA转录水平探索乳腺癌基因表达调控机制，不仅深入研究了RNA结合蛋白（RBP）RNPC1在乳腺癌中调节PR、PTEN的作用机制，亦研究发现RNPC1在上皮间质转化（EMT）中的作用机制，这些研究结果为探索RBP在乳腺癌中的作用开辟了新的思路；且在顺利完成本项目规定研究内容的同时，对研究内容拓展，系统探索了RBMS2、RBMS3以及甲基化蛋白KIAA1429在乳腺癌中的作用机制，我们发现RBMS2主要在细胞周期中的作用，通过转录后正向调节P21的mRNA的稳定性，从而抑制乳腺癌细胞的增值；而RBMS3不仅在体内为均能抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移能力，亦能直接结合Twist1的mRNA的3’端非翻译区直接调节其表达。然而，我们还发现KIAA1429以m6A依赖方式在乳腺癌中调节CDK1表达发挥其促癌作用。这些研究的开展，不仅使本项目顺利进行，并为后续拓展研究开辟了新的方向。