新型神经保护剂YC-6预防急性高原病的非人灵长类动物多组学研究

Currently, clinical drug to prevent acute high-altitude disease cannot meet the enormous needs of the community. A large number of reports indicated that nervous system injury caused by the acute hypobaric hypoxia firstly led to neurophysiological dysfunction symptoms in patients suffering from acute high-altitude disease. For the first time, we proposed the strategies of neuroprotection to prevent acute mountain sickness, which were supported by our previous research of neuroprotective agents progesterone in crab-eating macaque (Macaca fascicularis) model (working basis a ) . On this basis, the project plans to further study the prevention to acute high-altitude illness by YC-6 , a novel neuroprotectant with completely independent intellectual property rights ( working basis b). Using nonhuman primates crab-eating macaque animal models of acute hypobaric hypoxia to mimic acute high-altitude disease, pharmacodynamic efficacy of YC-6 will be evaluated not only by classical methods such as neurological function score , brain water content determination , histopathological and biochemical parameters ，but also by multi -omics evidence from mRNA and protein expression profiling mode in brain tissue and leukocytes. Bioinformatics analysis combined with validation experiments will be carried out to further explore the the new pathological molecular mechanism of acute mountain sickness , and illuminate the targets of YC-6 in the prevention of acute mountain sickness through neuroprotection . The project's accomplishment will provide new fundamental data and animal models for acute mountain sickness research , and supply new ideas and possible drug targets as well for prevention and treatment of high altitude disease.

目前，临床药物不能满足预防急性高原病的巨大社会需求。大量报道表明，急性低压缺氧引起神经系统损伤，导致急性高原病首先表现出神经生理功能障碍的临床症状，因此我们首次提出神经保护预防急性高原病策略，并在前期神经保护剂孕酮的研究中得到初步证实（工作基础一）。在此基础上，项目拟进一步展开具有完全自主知识产权的新型神经保护剂YC-6（工作基础二）预防急性高原病研究。运用非人灵长类食蟹猴急性低压缺氧动物模型模拟急性高原病，通过经典的神经功能学评分、脑含水量测定、组织病理学以及生化指标评价YC-6的药效，同时，通过脑组织、白细胞的mRNA和蛋白质表达谱模式展示提供多组学证据。生物信息学分析结合验证实验进一步探讨急性高原病新的病理分子机制，阐明YC-6通过神经保护作用预防急性高原病的作用靶点。项目的完成将为急性高原病的研究提供新的动物模型和基础数据，为防治高原病药物研发提供新思路与靶点。

目前，临床药物不能满足预防急性高原病的巨大社会需求。发病机制不明、动物模型缺乏与检测指标的主观性滞后了药物研发。一些报道表明，急性低压缺氧引起神经系统损伤，导致急性高原病首先表现出神经生理功能障碍的临床症状，我们首次应用神经保护剂孕酮初步证实神经保护预防急性高原病策略。在此基础上，运用非人灵长类食蟹猴急性低压缺氧动物模型模拟急性高原病，除通过经典的神经功能学、组织病理学以及生化指标评价具有完全自主知识产权的新型神经保护剂YC-6预防急性高原病研究的药效外，同时，通过脑组织、白细胞的mRNA和蛋白质表达谱模式展示提供多组学客观证据。项目展开生物信息学分析结合验证实验进一步探讨急性高原病新的病理分子机制，探讨YC-6通过神经保护作用预防急性高原病的作用原理。项目取得的主要进展包括以下：.项目完成急性低压缺氧诱导的食蟹猴急性高原病模型，获得神经功能评分、病理、生物化学RNA-seq以及组学表达模式分析数据，研究确证急性低压缺氧性脑损伤是急性高原病的重要病理因素，并且神经保护药物YC-6有效预防急性低压缺氧造成的脑损伤并减轻AMS各种神经精神症状，强烈提示神经保护剂在防治急性高原病存在潜在应用价值。.项目进一步生物信息学分析表明，炎症是参与急性低压缺氧导致的脑损伤重要病理机制。由于急性低压缺氧导致BBB通透性的增加，外周炎性细胞的对内皮细胞粘附增加并浸润、游离血红蛋白的浸润以及直接缺氧导致的小胶质细胞激活是中枢炎性反应的重要诱发因素。.项目深入分析了缺氧对通过CD-163和HK2对引发神经炎症的影响的关键作用，结果表明缺氧导致CD-163介导的游离血红蛋白的清除能力下降、缺氧直接诱导了特异性HK2这一关键炎性调控因子通过乙酰辅酶A-组蛋白表观调节通路激动IL-1β的产生。.我们初步阐明药物YC-6对不同因素引起的神经炎症反应具备抑制作用，其中对CD163和HK2两个关键炎症调控因子的显著调控作用参与了炎症的抑制过程。.项目的完成为急性高原病的研究提供新的动物模型和基础数据，为防治高原病药物研发提供新思路与候选药物靶点CD163和HK2。.