白细胞介素-33调控内源性干扰素γ及对HBV清除机制的研究

干扰素-γ（IFN-γ）介导的非溶细胞性病毒清除机制在抗乙型肝炎病毒（HBV）感染过程中起重要作用。新近发现的白细胞介素-33（IL-33）具有很强的诱导产生Th2细胞因子的作用。我们研究发现IL-33可以诱导慢性乙肝患者的PBMC产生大量IFN-γ，并显著抑制HepG2.2.15细胞中的HBV的复制和表达。随后我们还证明了自然杀伤细胞（NK）具有IL-33的特异性受体。基于这些发现，拟进行下列研究：①证实IL-33通过诱导NK细胞分泌内源性IFN-γ来抑制HBV的复制和表达；②发现IL-33诱导产生内源性IFN-γ的信号传导机制；③在HBV转基因小鼠体内证实IL－33可以提高内源性IFN-γ水平，进而降低血清和肝细胞中的HBV载量。本研究试图揭示IL－33新的生物学特性及其通过IFN-γ介导的非溶细胞性病毒清除机制，抗HBV复制的新途径。

研究背景：干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子介导的免疫学清除机制在抗乙型肝炎病毒（HBV）感染过程中起重要作用。如其介导的这种反应较强，病程呈急性自限性；如反应较弱，则会导致病程慢性化。人们在不断的探索HBV难以清除机制的同时，试图通过免疫学方面的研究来了解其中的原因，以使抗病毒治疗方法得到改进。白细胞介素-33（IL-33）不仅具有很强的诱导产生Th2等细胞因子的作用，而且是一种具有多重功效的细胞因子。如果能够调控其功能，将有可能调节慢性HBV感染所造成的免疫功能低下状态并阻止HBV感染的慢性化进程。.研究方向：病毒与感染免疫.主要内容：①研究IL-33及其受体ST2在慢性乙肝、丙肝及肝癌患者中的作用；②IL-33诱导产生IFN-γ等细胞因子的信号传导通路的分子机制研究；③IL-33干预的慢性乙肝患者外周血单个核细胞对HepG2.2.15细胞的体外作用机制研究；④IL-33对HBV转基因小鼠的体内作用研究；.重要结果：①本研究发现慢性乙型肝炎患者IL-33和ST2在慢性乙型肝炎患者中的浓度显着高于正常人。应用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者后患者的HBV DNA病毒含量显着降低，同时患者IL-33水平也显着降低；②应用不同浓度的的IL-33作用于体外培养的HepG2.2.15细胞，发现细胞培养上清中的乙肝表面抗原（HBsAg）和e抗原（HBeAg）的浓度显着减少，并具有剂量和时间依赖性；③应用IL- 33作用后转基因小鼠的血清中HBV DNA水平与对照组相比明显降低；肝脏组织的HBsAg和HBeAg的表达也均降低；炎性细胞浸润也明显减少。研究结果表明，IL- 33治疗可以有效地抑制HBV的复制，减少肝脏的炎症反应；④IL-33在丙型肝炎及肝癌患者中也具有重要的作用。.关键数据及其科学意义：本研究证明在抗HBV感染中，IL-33可能通过调节Th1相关细胞因子来达到抑制HBV的目的，为基于IFN-γ的非溶细胞HBV清除机制提供一个重要的实验依据，从而最终为慢性乙型肝炎的免疫治疗提供新的思路。