茶叶EGCG通过维护蛋白质内稳态延缓细胞衰老的功能活性与机制研究

With the accelerated process of population aging and the deterioration of the social environment, the key to sustainable economic development and to improve the health and quality of the population life is to achieve healthy aging.Aging is an accumulation disrepair of biochemical based bypass effects.Various stresses can easily lead to misfolded proteins, which blocks the cells' feedback signal and activates senescent gene expression, accelerating cell aging. The accumulation of steady state of the protein disrepair is the upstream biochemical factos of vary degenerative changes in the body. Therefore, the key to healthy aging is timely and effective maintenance of intracellular protein homeostasis. β-sheet structure is the seed structure for the formation of protein aggregates; EGCG in tea can reverse the formation of β-sheet structure. In this project, we start from the fact that β-sheets structure destroys cell proteostasis boundary, and focus on the effect of β-sheets structure on the ubiquitinated proteins aggregates and the ubiquitin degradation protein system. On this basis, we study the function and mechanism of EGCG delaying cellular senescence by maintaining proteostasis.Tea industry is one of the most promising global health industry for development in the 21st century. This project will lay the solid development foundation for EGCG applications and greatly enhance the value of tea in ageing society.

随着人口老龄化进程的加速和社会环境的恶化，实现健康的衰老是提升我国人口健康和生活质量、保持经济持续发展的关键。衰老是生化副反应的失修性累积，各种应激容易导致蛋白质错误折叠，促进集聚物的形成，激活衰老基因的表达，加速细胞的衰老。细胞衰老是一个蛋白质内稳态逐渐崩溃的过程。蛋白质内稳态的失修性累积是机体各种衰退性改变的上游生化因子。因此，及时有效维护细胞蛋白质内稳态是实现健康衰老的关键。β-折叠结构是形成蛋白质集聚物的种子结构，茶叶EGCG能够逆转β-折叠结构的形成。本课题组将重点从β-折叠结构破环细胞蛋白质内稳态边界的角度，研究β-折叠结构对泛素化蛋白质集聚物形成和蛋白质泛素降解体系的影响，在此基础上研究EGCG通过维护蛋白质内稳态延缓细胞衰老的作用机制。茶产业是全球21世纪最具发展空间的健康产业之一。本课题将为EGCG的深层次应用开发奠定基础，并将极大提升茶饮在老龄社会中的饮用价值。

现代饮食文化和生活方式容易导致集聚化的毒性蛋白沉积在脏器中。除了致病蛋白Aβ42、IAPP和α-突触核蛋白外，所有的蛋白质、核酸和脂肪等生物大分子均有集聚化倾向。不同的淀粉样蛋白沉积的病变部位不同，所引发的疾病不同。这些集聚物可引发和促进大部分衰老相关疾病，如动脉粥样硬化、肿瘤、Ⅱ型糖尿病、老年痴呆症、骨质疏松症等。本项目紧抓维护蛋白质内稳态延缓细胞衰老是实现健康衰老这个关键点，建立了炎症、脑老化、皮肤光老化等细胞与动物模型，在分析EGCG的功效与作用机制基础上，进一步系统研究了六大茶类和茶叶单体成分（EGCG、茶黄素单体、茶氨酸、普洱茶素单体）的功效机制。普洱茶素是儿茶素与茶氨酸的缩合产物，目前在白茶中也有发现。β-sheet折叠结构是形成蛋白质集聚物的种子结构，从分子、细胞和动物水平的研究结果表明，EGCG和茶黄素单体成分通过抑制β-sheet结构的形成，下调RAGE/NF-κB信号通路级联反应，在体内、体外具有显著抑制集聚物形成活性，表现一定的延缓细胞脑老化活性。在SAMP8小鼠模型中，EGCG与茶氨酸具有协同作用，普洱茶素PIV活性最好。在这个基础上，进行了基因芯片分析，进一步证明了PIV的体内活性。与EGCG相比，在LPS诱导的RAW264.7细胞炎症模型中，老白茶和铁观音表现较显著的抗炎活性；在皮肤光老化细胞模型中，紫芽茶和老白茶（白牡丹4年）表现较好活性。另外，本研究在项目研究基础上，衍生出茶叶成分与功能性石墨烯材料的交叉应用研究。围绕着本项目的开展，协助团队培养1位博士研究生、4位硕士研究生，另外3位本科生在本课题中完成了毕业设计。