基于吡啶/嘧啶母核的c-Met抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性评价

The HGF/c-Met signal pathway, which exists widely in various kinds of cells, plays a crucial role in the growth of tissues and organs. However, when deregulated, the c-Met/HGF pathway can lead to tumorigenesis, invasion and metastasis. Therefore, developing inhibitors targeting c-Met have become very active in the cancer research field. Our previous work identify compound W-31 was as potent as cabozantinib in vitro, the poor PK property has hindered its further development. Taking W-31 as lead, developing new scaffold and 5-atom linkers was continued based on PBDD and SBDD strategy, compounds with improved PD/PK properties should be obtained. Besides, stable biological evaluation system was established to evaluate the antitumor activities of compounds and the SARs was deeply discussed. Furthermore, the acquired MET mutations mediate resistance to Type I c-Met inhibitors in clinical trials should be concerned, We hope our work will make a foundation for developing our own multi-target small molecule c-Met inhibitor candidate in the future.

HGF/c-Met信号传导通路广泛存在于各种细胞中，对多种组织器官的生长发育具有重要的生理调节作用。失调的HGF/c-Met常导致肿瘤细胞的产生、侵袭和转移。以酪氨酸激酶受体c-Met为靶点的抗肿瘤药物已经成为肿瘤研究中十分活跃的领域，课题组前期得到了体外活性较好的化合物W-31，然而药动学的不足限制了其进一步发展，以W-31为先导化合物，采用基于性质和结构的药物设计手段，寻找新的母核结构及“5原子片段”侧链，同时建立稳定可靠的生物测试评价系统，评价化合物的活性强度，揭示构效关系规律，同时针对临床上相继出现的MET-TKI耐药性问题，探索新化合物能否成为I类MET抑制剂耐药后的解决药物，为开发具有自主知识产权的多靶点小分子c-Met激酶抑制剂奠定基础。

靶向c-Met激酶的小分子抑制剂已成为目前癌症治疗的潜在策略。然而随着临床上I型MET抑制剂的应用，在NSCLC患者身上发现了多个可导致I型MET靶向药物耐药的点突变 (如Y1230H, D1228N等)。因此，如何获得结构新颖、疗效确切且能克服I型抑制剂耐药的化合物仍是目前研究的热点。本课题在前期研究中得到了体外活性较好但体内药代动力学性质欠佳的先导化合物W-31，基于此，申请人通过合理的药物设计手段对该化合物的Linker，母核及侧链三个部分进行有针对性的结构修饰，设计并得到了5个系列 (T1-T5) 共计156个新化合物。其中，T1系列化合物展现出了较好的c-Met抑制活性，优选化合物T1-25 在蛋白及细胞水平上活性较上市药物卡博替尼均更优，且该化合物具有相对较好的体内药代动力学性质及克服I型MET抑制剂耐药的可能。同时，该化合物还对其他激酶如c-KIT、FLT-ITD、VEGFR2、AXL、PDGFR、RET及其敏感的细胞系等均具有较好的抑制活性，具有进一步开发的研究价值。T2-T5系列对MET的抑制活性相对较弱，但对激酶FLT3-ITD展现出了较好的抑制活性，其中T5系列优选化合物T5-16活性较阳性药索拉非尼及格列替尼均更优。通过本项目的研究，我们获得了2个具有一定开发价值的化合物，并有望为I型MET抑制剂耐药的实体瘤及急性髓系白血病的治疗提供潜在的侯选化合物。