SOX2与AKT正反馈调控所介导的染色质修饰重塑与肿瘤代谢重编程及其在肿瘤发生发展中的作用

In recent years epigenetic alteration and metabolism reprogramming have become two hot topics in cancer research. Transcription factor SOX2 is not only known for its functional importance for maintenance of pluripotency and self-renewal of embryonic stem cells and certain adult stem cells, SOX2 gene amplification has been linked to tumoriogenesis of esophageal and lung cancers. The recent work from our laboratory demonstrated that AKT1 promotes SOX2 protein stability through direct phosphorylation of SOX2 and SOX2 in turn activates AKT1 gene expression at the level of transcription and therefore forms a SOX2-AKT1 positive feedback regulatoryloop. On the basis of these novel findings, in this grant our aims to investigate the following questions: 1) Whether the positive feedback loop of SOX2-AKT1 broadly exists in esophageal and lung cancers with SOX2 gene amplification; 2)The effect of activated SOX2-AKT1 loop on gene expression and epigenetic modifications; 3)The effect of activated SOX2-AKT1 loop on cancer cell metabolism and the relationship between altered metabolism and epigenetic modifications; 4)The relationship between activated SOX2-AKT1 loop and cancer stem cell; 5) in animal models testing AKT1 inhibitors as therapeutic drugs for esophageal and lung cancers with SOX2 gene amplification. We believe this project will not only provide novel insights into the underlying mechanism for SOX2 overexpressed cancers, but also may help the development of personalized therapeutic strategy for cancer patients bearing SOX2 gene amplification.

表观修饰异常和代谢重编程是目前肿瘤研究两大热点。转录因子SOX2不仅在胚胎干细胞及部分成体干细胞维持中起重要作用，其基因扩增广泛发生于食道癌和肺癌，并可能通过调控肿瘤干细胞的形成和功能影响肿瘤发生发展、耐药和复发。我们最近的工作发现在食道癌细胞中AKT1通过磷酸化促进SOX2蛋白稳定性，而SOX2促进AKT1基因转录，从而形成SOX2-AKT1相互促进的正反馈循环。在此基础上本项目拟研究SOX2-AKT1正反馈循环：1）是否广泛存在于SOX2基因扩增的食道癌和肺癌；2）对肿瘤细胞基因表达和表观修饰的影响；3）对肿瘤细胞的代谢重编程作用及代谢与表观修饰变化的关系；4）与肿瘤干细胞的关系；5）AKT1抑制剂对治疗SOX2基因扩增肿瘤的可行性。该项目研究将有助于揭示SOX2基因扩增介导肿瘤发生发展的分子机制和对SOX2基因扩增癌症患者的个性化治疗。

表观修饰异常和代谢重编程是目前肿瘤研究两大热点，SOX2高表达是食道癌特别是食道鳞癌发生发展的一个重要因素，但导致SOX2在食道癌高表达的机制不明，也不知道SOX2是否调控表观修饰和细胞代谢。我们的研究工作表明AKT的激活是SOX2在食道癌细胞中高表达的一个重要因素，但SOX2对AKT的表达没有显著影响，并且解析了AKT通过催化SOX2的T116位点磷酸化促进SOX2稳定性的分子机制，也证明了SOX2的高表达对于食道癌的肿瘤干细胞功能与肿瘤细胞生长具有重要促进作用，表明AKT是治疗SOX2高表达的食道癌的一个潜在靶点。我们的研究还发现了SOX2具有重要的重编程细胞代谢能力，能显著抑制长链脂肪酸合成，但不影响细胞糖代谢。我们还发现SOX2能显著促进细胞整体组蛋白乙酰化增高，并且这一作用是独立于AKT。此外，通过对80种细胞主要激酶抑制剂的筛选，我们发现GSK3b对SOX2的稳定性具有重要调控作用，抑制GSK3b可以显著下调SOX2蛋白稳定性和食道癌细胞SOX2蛋白水平并抑制细胞生长和成瘤能力。我们还发现泛素E3连接酶CHIP也调控SOX2的蛋白稳定性，并发现CHIP主要促进SOX2在细胞核降解，在食道癌肿瘤临床样品中存在CHIP主要在细胞质定位的现象。总的来说，我们发现并研究了多个调控食道癌SOX2蛋白稳定性和功能的通路，解析了其作用机制，并为通过靶向这些通路下调SOX2表达/治疗SOX2高表达食道癌提供了理论基础。