PKCα/PPARγ介导TAMs代谢重编程及其对肿瘤微环境炎性的调控

Tumor-associated macrophages (TAMs) are cells with unique functionalities, playing the significant role in the inflammatory progression in tumor microenvironment; However, the mechanistic understanding on TAMs' metabolic pathway and regulatory programming mechanisms remains elusive. Based on the results from our previous studies, aiming to solve the issues, the current project will perform the following research: 1) the TAMs metabolic pattern will be studied at the levels of molecule, cell and animal model, which will establish the meaningful link between TAMs's metabolic reprogramming and the inflammatory progression in the tumor microenvironment regulated by TAMs; 2) Based on revealing the Ser186-PPARγ phosphorylation mechanism via PKCα, we will further elucidate the critical role of protein-protein interaction between PKCα/PPARγ in TAMs's metabolic process; 3) By interfering with the PKCα/PPARγ mediated metabolic pathway, we will study the possibility of suppressing the detrimental inflammation in tumor micro-environment by targeting TAMs metabolic reprogramming; 4) By using screening system, we will evaluate the effects of small molecules-targeting on TAMs metabolic reprogramming at the levels of molecule, cell and animal. Conclusively, we are here proposing to comprehensively understand the TAMs metabolic reprogramming mechanism, the novel phosphorylation mechanism on Ser186-PPARγ via PKCα, which will provide the new therapeutical options and drug candidates for treating tumor，its associated adverse inflammation and the related diseases.

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)具有独特功能模式，对肿瘤微环境炎性进展起决定性作用，但与TAMs功能相关的代谢途径与编程调控机制尚不明确。本项目将基于前期工作中的重要发现，开展以下工作：1.在分子、细胞、动物水平对TAMs代谢模式进行研究，建立TAMs代谢重编程与其调控肿瘤微环境炎性功能之间的确切联系；2.在解析PKCα介导PPARγ 186Ser磷酸化修饰机理的基础上，揭示PKCα/PPARγ分子相互作用界面对TAMs代谢途径的调控效应；3.通过干预PKCα/PPARγ介导的代谢通路，诠释靶向调控TAMs代谢重编程而遏制肿瘤微环境恶性炎症的可行性。4. 运用分子、细胞、动物筛选体系，对小分子靶向TAMs代谢重编程的效应进行评价。通过本项目研究，将提出TAMs代谢重编程的相关机制、PKCα介导PPARγ186Ser磷酸化修饰的新概念，并为治疗肿瘤、恶性炎症及相关疾病提供新的干预靶标与候选药物。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages, TAMs）具有独特功能模式，对肿瘤微环境炎性进展起决定性作用，但与TAMs功能相关的代谢途径与编程调控机制尚不明确。PPARγ是细胞内重要的核受体，也是治疗代谢紊乱、炎症相关疾病的药物靶点，PPARγ翻译后修饰赋予其新的功能。我们前期研究发现PPARγ 186Ser磷酸化参与调控TAMs的代谢重编程。在这些研究基础上，本项目开展了有关肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程调控肿瘤微环境炎性及相关分子机制的探讨，并同时评价了靶向PKCα/PPARγ介导的代谢途径而调控肿瘤微环境炎性的效应。项目研究的主要发现包括：（1）完成了在分子、细胞、动物水平，对PKCα/PPARγ介导的TAMs代谢模式的研究，发现PKCα/PPARγ、PCB、MYH6是介导TAMs脂代谢重编程的关键节点分子，并根据细胞代谢重编程的动态变化特征及其对TAMs功能表型及炎性特征的影响，发现以高表达IL21R为异质性表型特征的TAMs新聚居群，通过一系列细胞与免疫学功能研究，发现这群TAMs具有比M2型TAMs更强的促进肿瘤转移与耐药的功能，而这一功能与TAMs代谢重编程密切相关，据此提出了TAMs代谢重编程新机制；（2）发现在TAMs中，PCB从线粒体转移到细胞质中，与MYH6形成蛋白复合物，调控细胞骨架的重塑，从而以不依赖于糖异生限速酶的方式调控巨噬细胞吞噬，而介导肿瘤免疫逃逸；（3）完成了PPARγ 186Ser系列定点突变（A、D）小鼠疾病模型的构建，在将其用于TAMs代谢重编程功能及机制研究的同时，将其运用于功能化学小分子的发现与筛选之中，对由PKCα、PPARγ抑制剂与调控子组成的化学小分子库进行了筛选与功能评价；获得以五环三萜、花生五烯酸为关键结构单元的新结构候选药物分子，并已开始相关的药效学与药代动力学的研究工作；（4）基于对TAMs代谢重编程影响微环境炎性的机制研究，设计并表达了具靶向功能的重组蛋白，构建了巨噬细胞膜结构改造的新型细胞免疫治疗技术，为进一步的转化应用奠定了基础。该项目培养博士6名，硕士6名，其中多人获优秀研究生奖。培养本科拔尖科研训练团队一个，其中一人获得国家奖学金。