线粒体Sirtuin4不对称分配介导的干细胞行为对器官衰老的作用和调控机制研究

The accurate asymmetric division ensures the proper self-renewal and differentiation of stem cells. The stem cell asymmetric divisions were widely studied during the organogenesis and tissue homeostasis. However, the effects of stem cell asymmetric divisions of organ aging and degeneration are still largely unknown. By studying Drosophila gut, our preliminary data showed that the mitochondrial located Sirtuins family protein, SIRT4, distributed asymmetrically when intestinal stem cells undergo asymmetric division. The SIRT4 asymmetric distribution pattern changed upon gut aging, which induced the gut dysplasia. And we found that the loss of a nuclear lamina protein, Lamin-A, may be the cause of SIRT4 distribution pattern changing upon aging. In this project, we will study the molecular mechanism of how Lamin-A loss leads to the symmetric distribution of SIRT4 during aging, and explore whether the change of stem cell asymmetric pattern during aging causes organ degeneration. Our research may reveal a new theory of organ aging, and provide important data basis for studying the pathogenesis of age-associated human diseases and discovering new therapeutic strategies for the degeneration diseases.

精确的进行不对称分裂是干细胞实现自我更新和定向分化的基础。目前，相当数量的研究报道了干细胞不对称分裂在器官建成和稳态维持中的作用和调控机制，然而对于器官衰老和功能退行过程中干细胞不对称分裂行为的研究还非常少。利用果蝇肠道系统，我们的前期研究发现线粒体定位的Sirtuins家族成员——SIRT4蛋白在小肠干细胞的不对称分裂过程中呈现明显的不对称分配现象，而在果蝇衰老过程中SIRT4的这种不对称分配逐渐趋于平均化，并进而导致小肠干细胞分化障碍。我们还发现衰老过程中线粒体SIRT4蛋白不对称分配模式改变可能是由于干细胞中核纤层蛋白Lamin-A丢失导致的。在本项目中，我们将研究衰老过程中Lamin-A丢失介导Sirt4不对称分配模式改变的分子机制，并揭示其在器官衰老和功能退行之间的作用。该研究将有望揭示新的器官衰老理论，为研究器官衰老和功能退行相关疾病发病机理及为开发相应的治疗手段提供理论依据。

干细胞分裂和分化功能的异常是导致器官功能退化和个体衰老的重要原因。精准的不对称分裂是干细胞自我更新和定向分化的关键。尽管干细胞不对称分裂在器官发育和稳态维持过程中的调控机制已经被广泛研究，然而其在个体衰老过程中的生理功能及调控机制研究得还非常少。我们的前期研究发现线粒体SIRT4蛋白在果蝇肠道干细胞（ISCs）不对称分裂过程中会出现不对称分配现象。基于前期研究数据，本项目利用果蝇肠道系统，系统研究了SIRT4不对称分配在ISCs功能调控及衰老过程中的生理作用及调控机制。目前共取得3项重要的学术进展：包括（1）发现并揭示衰老过程中肠道干细胞中线粒体SIRT4蛋白不对分裂行为模式改变是导致果蝇肠道功能退化的重要原因；（2）阐明SIRT4蛋白调控干细胞功能及肠道衰老的分子机制；（3）阐明个体衰老过程中核纤层蛋白Lamin-A减少导致线粒体SIRT4 蛋白不对称分配模式改变的具体分子机制。在项目的研究过程中，我们还发现并证明了小分子化合物硫辛酸和牛磺酸具有抗肠道干细胞衰老的作用，并揭示了其具体分子机制。在执行的三年间，该项目进展顺利，已完成当初制定的各项目标。在本项目的支持下，我们已经有两篇相关学术论文发表，并还有几篇论文在投稿和撰写中。这项研究阐释了衰老过程中导致干细胞分裂和分化功能出现障碍的部分原因及其分子机制，丰富了现有个体衰老分子机制调节理论，并为发展新的针对抗衰老及衰老相关疾病的疗法和药物研制提供了有效的科学数据、理论基础、技术手段和药物靶点。