新型Wnt通路抑制剂SERPINA3K对角膜作用的系列研究

SERPINA3K (SA3K)是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族一新成员，为新型Wnt信号通路抑制剂，在视网膜有抗炎、抑制新生血管等活性，对角膜的作用尚无报道。我们利用角膜的动物和细胞模型对SA3K的作用进行了初步实验。结果表明：SA3K具有抗炎、抑制新生血管形成、帮助角膜上皮修复以及拮抗氧化应激作用。这些作用的机制可能分别与以下因子和信号通路有关：如抑制炎症因子、调节血管形成因子平衡系统、激活表皮生长因子和通路、影响活性氧产生与降解系统。本研究项目将基于过去工作基础，深入、系统地阐明上述SA3K对角膜细胞和组织各种作用的详细机制，聚焦在与炎症、新生血管形成、角膜上皮生长与修复、氧化应激等有关的各种重要因子的蛋白水平及基因转录水平。本项目也将探讨SA3K对角膜的作用与Wnt信号通路之间的关系。为进一步阐明角膜有关疾病的发病机理，探索新的治疗角膜有关疾病的方向和靶点提供实验依据。

SERPINA3K (SA3K)是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族一新成员，也是一新型Wnt 信号通路抑制剂。本项目首次对SA3K在角膜的作用以及机制进行了系列研究。该研究聚焦下面两个方面：(1) SA3K的抗炎、抗新生血管形成的作用以及作用机制。在前期工作基础上，我们利用角膜缝线模型以及离体官腔形成模型，观察了SA3K的抗新生血管形成作用和机制。研究结果表明：SA3K可显著抑制角膜的炎症和新生血管。SA3K降低VEGF的基因表达和蛋白水平。SA3K下调Wnt信号通路的关键因子：beta-catenin以及TCF4，拮抗Wnt通路激动剂Wnt3a的作用。SA3K还可抑制VEGF诱导的官腔形成。 (2) SA3K的抗氧化应激作用和机理。我们利用角膜氧化应激的动物及细胞模型，观察到SA3K具有较强的抗氧化应激作用。SA3K的抗氧化作用的机制是通过抑制活性氧（ROS）的生成酶NOX4，增加抗氧化剂水平以及调节ROS系统的KEAP1-NRF2信号通路。此外， SA3K还可抑制翼状胬肉上皮细胞的增殖和迁移。我们还建立了一种新型的、4-HNE诱导的角膜氧化应激模型。本研究为探索新型治疗角膜疾病的药物提供了新的一个方向，也为认识角膜相关疾病的发病机制以及相应的实验动物模型做出了新的贡献。