Leptin调控巨噬细胞IL18信号通路激活参与腹主动脉瘤发生发展的作用机制

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a kind of life-threatening degenerative disease of the abdominal aorta, which is characterized by inflammatory reaction and macrophage infiltration. Studies have shown that IL-18 participates in the development of atherosclerosis (AS) not only through IL-18r but also through a new receptor, NCC to induce the inflammation signals. However, the expression and function of NCC are not yet known in the process of AAA. This project is aimed to use the macrophage-specific IL18r-deficient (Apoe–/–Il18rflox/floxLyz2-Cre), NCC-deficient (Apoe–/–Nccflox/floxLyz2-Cre) and IL18r- and NCC- compound deficient (Apoe–/–Il18rflox/floxNccflox/floxLyz2-Cre) mice to examine the participation of IL18r and NCC in mediating IL18 actions of macrophages in the pathogenesis of subcutaneous angiotensin-II (Ang-II) infusion-induced experimental AAA. Based on the preliminary results to further elucidate the molecular mechanism that perivascular adipose tissue (PVAT) contributes to the increase of AAA incidence by lipokine Leptin in the cultured cells and animal models, which promotes the IL18-mediated inflammatory signaling pathway in macrophages. This study will provide the laboratory basis for exploring the prevention and treatment targets of AAA.

腹主动脉瘤（AAA）是一种危及生命的主动脉退行性疾病。炎症反应和巨噬细胞浸润与AAA的形成密切相关，研究表明动脉粥样硬化（AS）过程中IL18不仅通过IL18r还通过新受体NCC诱导炎症信号参与AS的发生发展，但在AAA过程中NCC的表达和作用尚未明了。本项目拟构建巨噬细胞特异性敲除IL18r、NCC以及联合受体敲除的小鼠来制备AAA模型，研究巨噬细胞中IL18信号通路激活参与AAA发生发展的作用方式，并基于预实验结果运用细胞实验及动物模型进一步阐明血管周围脂肪组织（PVAT）通过分泌脂肪因子Leptin刺激巨噬细胞IL18介导的炎症信号通路而促进AAA形成的分子机制，为探索AAA的防治靶点提供实验室依据。

寻找有效的诊断标记物和干预靶点是腹主动脉瘤（AAA）防治的关键和基础。本项目两年执行期在前期工作的基础上，进一步研究发现血管周围脂肪组织（PVAT）可通过调控白细胞介素18（IL18）与其两类受体IL18受体（IL18r）和Na-Cl协同转运蛋白（NCC）结合进而影响AAA病变进展，这为未来应用IL18抗体以及其受体抑制剂预防及治疗AAA提供了可能。研究发现NCC是一种IL18绑定蛋白，和IL18r共同定位于血管巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等，能够在AAA病变过程中与IL18r发挥协同作用。在小鼠AAA斑块中，在脂肪细胞富集区域或邻近PVAT的区域内，IL18与IL18r及NCC的共定位增加，脂肪细胞能够增加血管巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞上两类IL18受体的表达水平，进而增加IL18与其受体的结合。血管周围移植来源于高脂饮食诱导的肥胖小鼠和瘦型小鼠的脂肪组织能够加剧受体小鼠的AAA病变进展，而在血管周围移植来源于瘦素（Leptin）缺乏小鼠的脂肪组织对受体小鼠AAA病变无显著影响。进一步研究证实，脂肪细胞释放的Leptin及脂肪酸结合蛋白4（FABP4）能够通过提高巨噬细胞及其他炎症细胞和血管细胞上IL18及其两种受体的表达水平，进而促进IL18与其受体结合并发挥生物学作用。该研究成果不仅为临床探索联合靶点抗炎策略在防治AAA中的应用提供科学基础，有助于深入理解腹主动脉瘤的发病机制；并且丰富了人们对PVAT血管调节功能的认识，为研究AAA 的发生发展提供了新的思路。