丁基苯酞对糖尿病眼、肾并发症的保护作用及其机制的研究

Previous studies have demonstrated that chronic hyperglycemia-induced over- production of reactive oxygen species (ROS) is the key initiator in the pathogenesis of diabeties and it's complications. Inhibition of ROS production and their activities have been demonstrated to be effective in preventing the development and progression of diabetes and it's complications. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) can up-regulate the expression of antioxidant genes and protect cells from ROS damage. dl-3-n-butylphthalide is a new nuture druge which has been widely used for protecting cerebrovascular disease from oxidative deterioration.It has independent intellectual property rights in China. Many researches have demonstrated it's neuro-protective effects are related on reducing the formation of ROS, protecting mitochondrial function. However, little is known about its role in the development and progression of diabeties and it' s complications. The present study is aimed at exploring the protective effects and mechanisms of dl-3-n-butylphthalide in diabetic retinopathy，diabetic cataract and diabetic nephropathy, and examining the effect of dl-3-n-butylphthalide on Nrf2 related antioxidant genes expression both in vivo and in vitro, in order to provide experimental basis for prevention and trentment of diabetic complications.

研究表明，慢性高血糖引起的活性氧增多是造成糖尿病并发症的共同发病机制。有效减轻活性氧造成的氧化应激损伤是糖尿病及其并发症治疗的关键。Nrf2-ARE通路是迄今为止发现的最为重要的内源性抗氧化应激通路。丁基苯酞（dl-3-n-butylphthalide）是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药, 在脑血管病的研究中发现它可以通过保护线粒体功能、清除氧自由基，对缺血的脑组织发挥抗氧化应激作用，但此药在糖尿病抗氧化应激作用的研究在国内外尚属空白。鉴于此，我们设想，丁基苯酞是否可以通过干预糖尿病氧化应激损伤这个重要的环节，对糖尿病及其并发症施加保护作用。本研究拟在整体动物，细胞和分子水平，研究丁基苯酞在糖尿病视网膜病变，糖尿病性白内障，糖尿病肾病中抗氧化应激的作用，并进一步探讨其抗氧化应激作用与Nrf2-ARE信号通路的关系，试图为糖尿病并发症的防治提供一条新思路。

研究表明，慢性高血糖引起的活性氧增多在包括糖尿病性白内障，糖尿病肾病，非酒精性脂肪肝等糖尿病并发症的发病机制中起到了关键作用。Nrf2是迄今为止发现的最为重要的激活内源性抗氧化应激通路的转录因子。恩必普（丁基苯肽，dl-3-n-butylphthalide）是一种广泛应用于脑缺血治疗的药物，它有抗氧化应激作用。本研究重点关注了恩必普在糖尿病性白内障，糖尿病肾病 ，糖尿病引起的非酒精性脂肪肝中抗氧化应激的作用。我们以STZ诱导的Ⅰ型糖尿病大鼠作为动物模型，每日灌胃恩必普80mg/Kg，连续九周。我们连续监测了血糖，白内障进展；检测了血清肝肾功能，ROS水平；晶状体，肝脏，肾脏的氧化应激损伤指标以及Nrf2和它下游的抗氧化蛋白在以上组织的表达。我们的研究结果包括：1.恩必普可以减低糖尿病大鼠的血糖水平。2.恩必普可以降低糖尿病大鼠血清氧化应激水平。3.恩必普延缓糖尿病大鼠大鼠白内障，肝肾损伤的发生发展。4.恩必普减轻糖尿病大鼠晶状体，肝脏，肾脏的氧化应激损伤。5.恩必普是通过上调糖尿病大鼠大鼠晶状体，肝脏，肾脏Nrf2及其下游的抗氧化蛋白的表达而发挥以上作用的。我们的研究结果为恩必普在糖尿病及其并发症方面的临床应用提供了有力的实验室依据。