Nlrp3炎症小体在端粒功能障碍引起的成体干细胞衰老中的作用及机制

Telomere dysfunction is associated with stem cell aging and aging associated diseases. Our pevious data showed telomere dysfunction inducing inflammation cytokines which accelerating stem cell aging and disorder. However, the mechanism of how to regulate the secretion of cytokine in terms of telomere dysfunction is still unknown. Nlrp3 inflammasome is important for inflammation and play role in aging, which is activated by mitochondrial dysfunction. It was reported the telomere dysfunction inducing metabolic and mitochondrial compromise. Moreover, our data also showed dysfunctional telomeres can secrete cytokines by Nlrp3 inflammasome activation. Our hypothesis is that telomere dysfunctional mice secret the inflammation cytokines by activating the Nlrp3 inflammasome and accelerate stem cell aging. This project focused on the telomere-inflammation-stem cell aging, we use telomerase and Nlrp3 double knock-out mice to explore the role of Nlrp3 inflammasome in inflammation cytokine in term of telomere dysfunction. And to find out the molecular mechanism of how the inflammation effecting the premature aging in telomere dysfunctional mice. Therefore，it will provide a new way to delay human aging.

端粒功能障碍与成体干细胞衰老和衰老相关性疾病密切相关。我们前期研究结果发现端粒功能障碍引起机体分泌大量炎症因子，促进成体干细胞衰老及功能障碍。但是端粒功能障碍如何引起炎症因子的机制尚不清楚。Nlrp3炎症小体在炎症产生过程中起重要作用，并与衰老及组织器官功能下降有关。研究表明端粒功能障碍可以引起线粒体功能障碍，而线粒体功能障碍可以激活Nlrp3炎症小体。我们前期数据表明，端粒功能障碍引起Nlrp3炎症小体激活。因此，我们推论Nlrp3炎症小体可能介导端粒功能障碍引起的炎症反应，促进成体干细胞衰老。本项目围绕端粒-炎症-干细胞衰老，以Nlrp3炎症小体为切入点，端粒酶敲除小鼠为衰老模型，用基因敲除法和小分子化合物抑制Nlrp3炎症小体，阐明对端粒功能障碍引起炎症因子分泌的机制及其在成体干细胞衰老的作用，揭示端粒功能障碍导致的非感染性炎症对小鼠早衰的作用及其机制，为延缓衰老提供新思路。

本项目大方向是研究衰老与炎症之间的相关性，细节方向是聚焦端粒功能障碍与成体干细胞衰老之间的关系，特别是端粒功能障碍引起炎症因子的机制。之前的研究显示Nlrp3炎症小体在炎症中具有重要作用，但是其在衰老型炎症中的作用研究是未知的。在前期研究中，我们发现衰老可以导致Nlrp3炎症小体的激活，因此，我们以端粒敲除小鼠和Nlrp3敲除小鼠作为模型开展研究。在本研究中，我们不断筛选培养Terc-/-&Nlrp3+/+和Terc-/-&Nlrp3-/-小鼠至G3代，并且培养各个序列小鼠的年龄梯队至与真实情况相似的衰老体内环境。进一步对鉴定不同基因型小鼠与衰老的关系、不同基因型小鼠与生存的分析、不同基因型小鼠包括死亡和存活小鼠体重的分析、不同基因型小鼠与对照衰老小鼠的衰老相关细胞因子检查等。本项目将在后续研究中进一步检测具有不同表型的不同基因型小鼠的胸腺及脾脏中成熟细胞、骨髓造血干细胞、单个骨髓干细胞移植等。本项目以不同基因型小鼠作为模型，用基因敲除法和小分子化合物抑制Nlrp3炎症小体，初步阐明对端粒功能障碍引起Nlrp3炎症小体相关通路炎症因子分泌和成体干细胞衰老，为延缓衰老提供新思路。