髓母细胞瘤中胆固醇的细胞来源及作用

Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. Despite the aggressive treatment including surgery, chemotherapy and radiotherapy, a significant proportion of medulloblastoma patients still succumb to this disease. Moreover, almost all patients who survive medulloblastoma, suffer from severe side effects such as coordination problems and endocrine disorders. Therefore, more effective and less toxic therapeutic strategies to treat medulloblastoma are urgently needed. We here propose to utilize transgenic mouse model to investigate the important role of astrocyte-derived cholesterol in the initiation and progression of medulloblastoma, and to elucidate the mechanism for cholesterol in regulating activation of hedgehog signal pathway. Our studies will shed light on the effect of tumor microenvironment in promoting medulloblastoma development, and provide new directions to investigate the molecular basis for medulloblastoma tumorigenesis. Moreover, our studies pave the road to apply cholesterol synthesis inhibitors for treating medulloblastoma as well as other hedgehog pathway associated malignancies.

小脑髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，虽然经手术合并放化疗， 髓母细胞瘤患者的治愈率仍然不尽如人意。另外， 几乎所有的髓母细胞瘤患者在治疗后出现运动障碍及内分泌失调等毒副反应，严重影响患者的生存质量，因而临床上急需高效低毒的方法来治疗髓母细胞瘤。本课题采用转基因动物模型来研究 星型胶质细胞来源的胆固醇对髓母细胞瘤发生发展的重要 作用，探讨胆固醇对hedgehog信号通路传导的作用及机制。本研究揭示了微环境对肿瘤发生的促进效应，为研究髓母细胞瘤发生及发展的分子机制提供了新的思路， 也为临床应用胆固醇合成抑制剂治疗髓母细胞瘤及其它hedgehog通路相关肿瘤提供了理论及试验基础。

髓母细胞瘤是儿童最常见的脑肿瘤，目前仍然缺乏安全有效地治疗髓母细胞瘤的药物，本课题采用转基因动物模型来研究髓母细胞瘤中胆固醇代谢的特点以及胆固醇对肿瘤发生发展的重要作用。我们研究发现髓母细胞瘤中的肿瘤细胞的胆固醇合成增加，遗传学方法敲除胆固醇合成的关键酶（Nsdhl）显著抑制髓母细胞瘤的生长。进一步研究表明胆固醇能够激活肿瘤细胞中的hedgehog通路，促进肿瘤细胞的增殖以及肿瘤的生长。Hedgehog通路中Smoothened的活化依赖着细胞中的胆固醇。上述的研究阐明了肿瘤生长过程中胆固醇的关键作用以及机制。根据上述的研究发现，我们应用常用的胆固醇合成抑制药物包括Simvastatin以及Atrostatin来治疗髓母细胞瘤。在小鼠髓母细胞瘤模型中，上述他汀类药物明显地抑制肿瘤的生长，并且未发现在小鼠中引起任何副作用，这些发现为临床上的应用他汀类药物治疗髓母细胞瘤以及其它hedgehog通路相关肿瘤提供了具体依据和理论基础。