扩大性肝切除术后肝损伤与修复的补体机制

如何有效改善扩大性肝切除术后肝脏再生、减轻肝损伤一直是困扰肝外科专家的难点问题，而补体在其中所发挥的作用机制尚不明确。利用小鼠肝切除模型，我们在前期研究工作中发现：尽管补体为肝脏再生所必需，但补体的过度激活损伤肝再生，适当的补体抑制显著减轻肝损伤；补体终末产物- - 膜攻击复合物（MAC）具有单向的致肝损伤作用。据此提出如下假说:扩大性肝切除术后存在补体系统的异常激活，并通过抑制肝脏再生和加重门静脉高压形成，从而参与致命性肝衰竭的关键性损伤机制；不同的补体活化成分在肝脏损伤与修复中可能产生截然不同的效应，其中MAC主导损伤作用；靶向性抑制有害补体成分可减轻肝损伤。为此，本课题拟分割性探讨不同补体成分参与扩大性肝切除术后肝损伤与修复的分子机制，利用双靶向性补体抑制剂平衡过度激活的补体以期改善肝损伤，进一步阐明扩大性肝切除术后肝损伤与修复的补体作用机制，为临床应用补体调控策略防治肝损伤提供依据。

肝脏切除是治疗肝脏原发和继发恶性肿瘤的重要治疗手段，但是存在最大限度的肝脏可以切除（70%左右）来避免残肝体积不足导致的肝再生和功能障碍。肝脏切除手术通常在局部缺血状态下完成，其会对残肝产生两种损伤：缺血再灌注损伤和肝脏体积的丢失。然而目前没有有效地针对缺血再灌注的治疗方法。补体抑制剂被认为是一种潜在治疗缺血再灌注损伤的方法，但是早期的补体激活产物对肝脏的再生非常重要。补体激活物导致后续有效分子C3a、C5a和膜攻击复合物（MAC）的产生，C3a、C5a是一种由于转化酶裂解其前体蛋白而产生的可溶性生物肽，（MAC）是伴随着C5裂解后在细胞膜聚集的细胞溶解蛋白。补体激活物产生的C3a、C5a通过肝脏再生的信号传导通路，对肝脏的再生起着重要作用，但是MAC在肝脏再生中的作用还不明确。我们制备了一种新的、靶向性的鼠源性补体抑制物剂CR2-CD59 ，它能特异性抑制终端膜攻击复合物（MAC)，我们运用这种蛋白来探讨在肝损伤和再生之间平衡补体依赖的临床药物抑制剂。CR2-CD59在体内不影响C3和C5的激活物的产生，但是在改善肝脏缺血再灌注损伤时，和C3激活抑制剂CR2-Crry一样有效，提示MAC是介导肝缺血再灌注损伤中的主要介质。进一步来说，和C3与C5抑制剂有所不同，CR2-CD59不但具有保护肝缺血再灌注损伤的作用，也显著提高肝脏部分切除术后的肝脏的再生，包括缺血和再灌注时。更为显著的是，在90%的肝大切导致的急性肝衰竭的模型中，CR2-CD59不仅提高其术后肝再生能力，还将其术后生存率从0到70%。CR2-CD59通过增加肝脏TNFα和IL6以及其相关的STAT3和Akt（酪氨酸激酶）的激活来起作用，从而抑制组织线粒体的去极化和恢复ATP储存。提示CR2-CD59与其他抑制剂不同，其代表了一种有潜力的无毒性治疗手段来保护肝脏损伤和不同的临床阶段促进肝脏的再生，包括大部分肝脏切除术后的肝功能衰竭。