黄芪甲苷抗心肌纤维化的新靶点：长链非编码RNA-GRCm38及其作用机制研究

Traditional Chinese medicine considers Yiqi drugs have remarkable effect on treating cardiac fibrosis, an important risk factor for sudden cardiac death, while the pharmacodynamic substance and mechanism is not clear. Our previous work showed that long non-coding RNA (lncRNA) GRCm38 was a new target for Astragaloside IV, the main component of Astragalus membranaceus, to inhibit cardiac fibrosis. There is no report on the characterization of GRCm38 and its effect of anti-cardiac fibrosis currently. Therefore, we have confirmed the size, sequence information, nucleus-cytoplasm and tissue distribution of GRCm38. Accordingly, we propose that GRCm38 play an important role in the cardiac fibrosis inhibition by regulating the stability of its binding protein FGF10. This project aims to clarify the anti-cardiac fibrosis role of Astragaloside IV from the aspects of molecular, cellular and animal levels, including the regulation of FGF10 by GRCm38, and possible downstream of FGF10 which is associated with cardiac fibrosis. All these results will reveal the effect of Astragaloside IV on anti-cardiac fibrosis through GRCm38/FGF10/Smad2/3 pathway. This study will explore the mechanism of Astragaloside IV on anti-cardiac fibrosis from the new perspective of lncRNA, and provide a new research target for screening new drugs related to heart failure.

心肌纤维化是心源性猝死的重要危险因素，传统中医认为益气药治疗效果显著，然而药效物质及作用机制尚不明确。我们前期研究发现了益气药黄芪的主要成分黄芪甲苷抗心肌纤维化作用的新靶点：长链非编码RNA（lncRNA）GRCm38。目前GRCm38的特征尚不明确，且未见GRCm38在心肌纤维化方面的报道，因此我们对GRCm38的大小、序列信息、核质及组织分布进行了明确，并提出假说：GRCm38对其结合蛋白FGF10稳定性的调控在黄芪甲苷抗心肌纤维化中发挥了重要作用。本项目拟从分子、细胞及整体动物水平等多层面明确GRCm38在黄芪甲苷抗心肌纤维化中的作用，探讨GRCm38对FGF10的调控方式，研究FGF10下游纤维化相关蛋白通路，揭示黄芪甲苷通过GRCm38/FGF10/Smad2/3通路发挥抗心肌纤维化的作用机制。本研究将为筛选与心衰相关的新型药物提供新的研究靶点和思路。

心肌纤维化存在于高血压、心肌梗死及心力衰竭等多种心血管疾病中，是心源性猝死的重要危险因素，严重威胁人民的健康水平并降低了生活质量，同时也成为家庭和社会沉重的经济负担。益气药黄芪的主要成分：黄芪甲苷抗心肌纤维化效果显著，然而作用机制不明。因此，在前期工作基础上，本项目通过分子、细胞及模式动物水平等多层面明确GRCm38在黄芪甲苷抗心肌纤维化中的作用，并明确其分子机制。本项目研究结果显示：1）长链非编码RNA：GRCm38是新发现的纤维化调控靶点；2）心梗小鼠模型提示GRCm38是黄芪甲苷抗心肌梗死的关键靶点之一；3）GRCm38能够抑制心肌成纤维细胞转分化；4）黄芪甲苷通过上调GRCm38基因，增加其结合蛋白：Sirt3的稳定性，从而抑制胶原形成；5）通过Sirt3基因敲除小鼠心梗模型进一步验证了GRCm38在黄芪甲苷抗心肌纤维化中的关键作用。本项目的开展不仅明确了黄芪甲苷抗心肌纤维化的作用机制，也为临床心梗治疗提供新的研究靶点和思路。