骨桥蛋白在内皮祖细胞促进肿瘤血管形成及转移过程中的作用及其分子机制研究

肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于肿瘤血管的新生。内皮祖细胞EPC在肿瘤新生血管的形成过程中发挥着十分重要的作用。我们前期的研究发现骨桥蛋白OPN能够直接作用于血管内皮细胞，并促进其增殖迁移和形成新生血管。但OPN能否通过EPC表面受体诱导EPC的动员和分化，参与肿瘤血管形成目前尚不清楚。本项目拟在前一个自然基金资助的研究基础上，利用既往成熟的体内外血管形成的相关试验平台，建立EPC体外分离培养和鉴定实验体系，以乳腺癌为研究对象，研究OPN高表达在乳腺癌发生和转移过程中EPC数量、特性和功能的变化，并探讨OPN对EPC的调控作用机制，从内皮祖细胞的角度阐明OPN促肿瘤血管形成的机理，加深对肿瘤血管形成与复发和转移关系的理解，为抗肿瘤血管生成的靶向治疗提供理论依据和实验基础。

肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于肿瘤血管的新生。内皮祖细胞EPC在肿瘤新生血管的形成过程中发挥着十分重要的作用。我们前期的研究发现骨桥蛋白OPN能够直接作用于血管内皮细胞，并促进其增殖迁移和形成新生血管。但OPN能否通过EPC表面受体诱导EPC的动员和分化，参与肿瘤血管形成目前尚不清楚。本项目在前一个自然基金资助的研究基础上，利用既往成熟的体内外血管形成的相关试验平台，建立EPC体外分离培养和鉴定实验体系，以乳腺癌为研究对象，研究OPN高表达在乳腺癌发生和转移过程中EPC数量、特性和功能的变化，并探讨OPN对EPC的调控作用机制。.研究发现：1、OPN在体外能够促进EPC的增殖、分化、迁移和管样形成；2、OPN对EPC的体外作用是通过PI3K/AKT/NFKB的信号通路实现的；3、抑制OPN或阻断该通路的关键环节，可有效抑制EPC的增殖和迁移；4、乳腺癌肿瘤细胞株在OPN-/-鼠的生长速度明显低于其在OPN+/+中的生长速度，OPN-/-体内的肿瘤原发灶重量显著低于OPN+/+；5、OPN-/-的小鼠体内，不仅肺转移的数目减少且转移灶较小；6、OPN-/-体内肿瘤的血管密度显著低于OPN+/+；7、乳腺癌患者外周血中EPC的数量与OPN的表达水平正相关；其肿瘤组织切片中的血管密度也与OPN的表达水平正相关。结论：OPN能够通过促进EPC的增殖、分化和迁移促进肿瘤血管的形成，从而促进肿瘤的生长和转移。.本研究通过研究OPN在乳腺癌发生和转移过程中EPC数量、特性和功能的变化，并探讨OPN对EPC的调控作用机制，从内皮祖细胞的角度阐明OPN促肿瘤血管形成的机理，加深对肿瘤血管形成与复发与转移关系的理解，为抗肿瘤血管生成的靶向治疗提供理论依据和实验基础。