去SUMO化酶SENP3在DNA损伤修复和肿瘤发生发展中的调控作用机制研究

For tumor treatment strategy, in addition to surgical excision directly, mainly using chemical therapy, inducing malignant tumor cells DNA damage and fracture, leading to cell death. On the other hand, to escape being killed, the capacity of tumor cells to repair DNA lesions is heightened, which results in the resistance of chemotherapy. Many repair proteins in DNA damage repair will have the process of post-translation modifications. The SUMO modification is a species of ubiquitin related modifiers, which plays an important role in determining protein function and cell fate. However, the SUMOylation function in DNA damage repair is not very clear..Our preliminary study confirmed that the SUMO-specific proteases family member SENP3 is involved in the DNA damage repair. SENP3 is recruited to the damaged sites and promotes the deSUMOylation of repair proteins, finally influences the drug resistance of tumor cells. This research uses the patient-derived tumor xenograft mice model as the research object, we firstly confirm that SENP3 functions in the process of DNA damage repair；secondly, reveal the mechanism of SENP3 in the development of tumor. The project implementation for in-depth study of SUMO modification in DNA damage repair mechanism research is of great significance, and for the development of tumor drug target molecular basis.

目前针对肿瘤的治疗策略除了手术直接切除以外，主要是利用化学疗法，诱导恶性肿瘤细胞因DNA发生损伤而产生断裂，进而导致细胞死亡。肿瘤细胞通过增强DNA损伤修复能力会逃逸细胞死亡，从而导致肿瘤细胞对化疗产生耐受性。很多修复蛋白在DNA损伤修复过程中会发生翻译后修饰，SUMO化修饰是一种类泛素化修饰，在决定蛋白功能和细胞命运方面发挥重要作用，然而SUMO化修饰在DNA损伤修复中的功能尚不十分清楚。.我们的前期研究初步证实：去SUMO化酶SENP3可以通过调控修复蛋白的SUMO化修饰来影响肿瘤细胞的耐药性。本项目以人源急性髓系白血病移植小鼠疾病模型为研究对象，筛选SENP3在DNA损伤修复通路中的底物蛋白，并揭示SENP3通过调控底物蛋白的SUMO化修饰，在DNA损伤修复和肿瘤发生发展中的调控机制。该研究有助于阐明SUMO化修饰调控DNA损伤修复的机制，同时也为寻找肿瘤治疗的药物靶标提供有用信息。

目前针对肿瘤的治疗策略除了手术直接切除以外，主要是利用化学疗法，诱导恶性肿瘤细胞的DNA产生损伤和断裂，进而导致细胞死亡。肿瘤细胞通过增强DNA损伤修复能力会逃逸细胞死亡，从而导致肿瘤细胞对化疗产生耐受性。已有的研究表明很多修复蛋白会通过翻译后修饰调控DNA损伤修复效率。SUMO化修饰是一种类泛素化修饰，在决定蛋白功能和细胞命运方面发挥重要作用，然而SUMO化修饰在DNA损伤修复中的功能尚不十分清楚。.本研究对参与DNA损伤修复的SUMO化酶及其底物进行了筛选和研究。发现去SUMO化酶SENP3通过调控修复蛋白RAP80的SUMO化修饰来影响肿瘤细胞的耐药性。RAP80的SUMO化修饰有利于该蛋白聚集到DNA损伤位置，并招募其他损伤修复蛋白对损伤进行修复。在细胞中敲低SENP3的表达会使得RAP80蛋白的SUMO化修饰维持在较高水平，而无法正常降低，这不利于DNA损伤修复进程的完成。而当SENP3异常高表达时，会使得细胞基因组稳定性更高，对药物更加耐受。SENP3通过调控RAP80的SUMO化修饰，来参与DNA损伤修复过程。.本研究揭示了SENP3通过影响RAP80的SUMO化修饰来调控DNA损伤修复的分子机制，同时也为寻找肿瘤治疗的药物靶标提供有用信息。