GATA-4/NF-κB-RelA在房颤电和结构重构中的作用和机制研究

It has been known that atrial fibrillation (AF) is closely related to aging，We studied the protective effects of anti-aging gene Sesns in atrial fibrillation，and found that GATA-4/NF-κB-RelA pathway was activated，and noted that GATA-4/NF-κB-RelA can promote cell aging and fibrosis by selectiveautophagy. Therefore，GATA-4 are supposed as a cirtical factor, who paiticipates in atrial structural remodeling by promote cell aging and fibrosis through NF-κB-RelA signals and promotes electrical remolding by decrease Na+ and therefore results in AF incidence and persistence. To validate the hypothesis, we will investigate the followings: ① GATA-4/NF-κB-RelA will promote atrial electrical and structural remodeling in inpaced HL-1 atrial cells；② GATA-4 will promote fibroblasts activation by NF-κB-RelA/SASP signals in atrial fibroblast cells；③ GATA-4/NF-κB-RelA will promote electrical and structural remolding in dogs with chronic AF. This investigation will clarify the role of GATA-4/NF-κB-RelA signals and its related mechanism in AF remolding.Thus, we will provide novelty means to prevent and treat AF in the future.

房颤是一种衰老相关性疾病，我们在研究抗衰老基因Sesns在房颤中保护作用时，发现房颤时GATA-4/NF-κB-RelA通路激活，并且关注到GATA-4/NF-κB-RelA能通过选择性自噬促进细胞老化和纤维化。因此提出假设：“GATA-4/NF-κB-RelA通路过度激活，可能通过启动和维持SASP表达，促进衰老和纤维化，引起心房结构重构；通过降低Na+离子流，引起心房电重构，促进房颤的发生发展”。为验证假说，本课题将研究：①在HL-1房颤细胞模型上证实GATA-4/NF-κB-RelA在房颤电和结构重构中的作用；②在心房成纤维细胞中证实GATA-4/NF-κB-RelA在心房纤维化中的作用；③在房颤犬模型上证实GATA-4/NF-κB-RelA对心房电和结构重构的影响。本课题将阐明GATA-4/NF-κB-RelA通路在房颤重构中的作用及相关机制，为房颤防治提供新的研究方向和治疗靶点。

心房颤动是一种常见的心律失常，其发病率和死亡率逐年上升。有研究表明，心房颤动的发病率随着年龄的增长而上升。罹患AF患者的脑卒中、心力衰竭和老年痴呆等疾病发病风险显著增高，危害极大。GATA4转录因子在心脏的发育中起着非常重要的作用，其突变与多种先天性心脏病有关。既往报道中证实GATA4在细胞中堆积，可以激活细胞启动和分泌衰老相关表型，促进炎症过程和衰老发生。衰老相关的氧化应激和纤维化是房颤得以延续发展的机制。GATA4突变同样也出现在AF患者中，表明GATA4与AF的发生有关。本课题组针对GATA4/NF-κB在房颤中的作用机制进行研究。研究结果证实：①起搏后HL-1细胞内的GATA4表达呈上升趋势，证明房颤时，GATA4在细胞中堆积，表达量增多。②应用起搏24小时后的HL-1培养液作为条件培养成纤维细胞后，可以激活GATA4、NF-κB及α-SMA/TGF-β/COLI促纤维化通路。GATA4过表达可以通过激活NF-κB激活α-SMA/TGF-β/COLI促纤维化通路，抑制GATA4可以能够抑制该纤维化通路，抑制纤维化细胞的增殖分化。③在大鼠房颤模型中，GATA4可以通过抑制NF-κB抑制促纤维化通路TGF-β 1/α-SMA/COL I，减轻心房纤维化，反之亦然。④外源性给予GATA4过表达干预可以通过下调NF-κB延缓房颤大鼠心房的电重构组织房颤的发生并缩短房颤的持续时间。心脏超声结果显示GATA4的减少促进了大鼠心脏的结构重构，引起心脏肥大。本课题组对于GATA4与房颤相关性做了一定程度的工作，成功建立了房颤细胞模型，成功建立了大鼠房颤易感模型。我们在细胞层面及动物层面得到的GATA4对于NF-κB影响结果不一致，我们推测可能在炎症与氧化应激作用的不同，与作用时间具有相关性，后续的研究工作将证实其相关性。本课题组研究成果对房颤的研究和治疗提供了新的靶点，为房颤的药物研发提供新的思路，对房颤的基础与临床研究提供新的理念，具有一定程度的指导意义。