伏隔核电刺激干预成瘾记忆再巩固机制-指向前额叶的逆轴突刺激

Drug addiction is a chronic relapsed brain disorders greatly impairing people’s physical and psychological health, most current therapies can not effectively prevent the relapse after withdrawl. Numerous domestic and foreign clinical research indicated deep brain stimulation of nucleus accumbens (NAc-DBS) can effectively prevent the relapse, while the detailed mechanism is still unclear. Previous animal experiments and our clinical observations showed NAc-DBS may prevent the relapse by interfering with the addictive memory reconsolidation process,but the related mechanism need to be explored. Research indicated that DBS may influence the functions of brain nucleus which sends afferent projections to stimulated target by antidromic stimulation,so as to conduct the brain network regulatory effect. Our previous studies showed that NAc-DBS can significantly inhibit the functional activation of prefrontal cortex (PFC) after the drug memory retrieval, suggesting that antidromic stimulation targeting PFC may be the crucial mechanism for interfering with addictive memory reconsolidation by nucleus accumbens electric stimulation. Combining the electrophysiological, molecular biological and behavior study methods, the present study aims to confirm the above-mentioned hypothesis, and to uncover the possible mechanisms for NAc-DBS to prevent relapse, which will provide important theoretical guidance for clinical application of NAc-DBS treating drug addiction.

药物成瘾是严重危害人类身心健康的慢性反复发作性脑病，目前多数疗法均不能有效防止戒断后复吸。国内外多个中心的前期临床研究显示:伏隔核脑深部电刺激术具有较好的防复吸疗效，但具体机制尚不清楚。动物实验及我们的临床观察提示：电刺激伏隔核可能通过干预模型动物和成瘾患者的成瘾记忆再巩固过程，以实现其防复吸作用。但电刺激伏隔核干预成瘾记忆再巩固的机制亟待探索。研究显示，脑深部电刺激术可通过逆轴突刺激影响向刺激靶点发出传入投射的脑核团功能，以发挥脑网络调控作用。我们的前期动物实验发现：电刺激伏隔核可以显著抑制接受成瘾记忆唤醒刺激后大鼠前额叶皮质的功能激活，提示指向前额叶皮质的逆轴突刺激很可能是电刺激伏隔核有效干预成瘾记忆再巩固的关键机制。本研究拟采用电生理学、分子生物学以及行为学研究手段，证实这一设想，初步揭示电刺激伏隔核预防复吸的可能机制，最终为临床应用脑深部电刺激术治疗药物成瘾提供关键的理论指导。

药物成瘾是严重危害人类身心健康的慢性反复发作性脑病，目前多数疗法均不能有效防止戒断后复吸。国内外多个中心的前期临床研究显示:伏隔核脑深部电刺激术具有较好的防复吸疗效，但具体机制尚不清楚。本课题通过建立大鼠可卡因成瘾记忆再巩固模型，研究了脑奖赏环路中的核团在成瘾记忆再巩固过程的功能激活，并研究了干预NAc（含电刺激）对该过程中大鼠脑奖赏环路核团功能及觅药行为的影响，验证了NAc-DBS对PFC的逆轴突刺激作用能够干预成瘾记忆再巩固过程中PFC的功能活动，进一步探讨了该过程中大鼠脑奖赏环路核团间的同步振荡与功能相干，为阐明临床中采用不同手段干预NAc防复吸的作用机制研究提供了基础和依据。本课题进一步地探索了NAc和mPFC区神经元中SK通道发挥的重要作用——调控吗啡戒断引起的神经适应性改变；证明了SK通道及其相关蛋白是联系执行控制--奖赏环路重要脑区神经电生理和分子生物学改变的重要“桥梁”；发现了Rac1信号通路参与吗啡戒断引起的IL亚区神经适应性改变——既参与调节SK通道的功能，又可以调控SK通道的蛋白表达；初步揭示SK通道表达和活性改变是NAc-DBS有效干预成瘾记忆再巩固的重要机制。通过研究这些问题，可能为治疗阿片类物质依赖提供潜在的药物靶点和治疗策略。本课题初步揭示了电刺激伏隔核预防复吸的可能机制，最终可为临床应用脑深部电刺激术治疗药物成瘾提供关键的理论指导。