白细胞介素-7调节T细胞免疫应答在乙型病毒性肝炎发病中的作用

Interleukin-7 (IL-7) plays an immunomodulatory role in the proliferation, differentiation, and homeostasis of T lymphocytes. Recent studies have been demonstrated that IL-7 could maintain and enhance virus-specific and nonspecific functional effects of CD8+ T cells in many chronic viral infection, such as lymphocytic choriomeningitis virus and human immunodeficiency virus infection. IL-7 fine-tunes T cell immune reponse and controls of chronic viral infection. However, there are no reports about IL-7 in the immune response to hepatitis B virus (HBV) infection and the related mechanisms. Our previous studies revealed that IL-7 was significantly down-regulated in the serum of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. Furthermore, IL-7 reduced the HBeAg expression in HBV infected mouse model, which indicated that IL-7 may take part in HBV mediated immune response. Thus, in the present study, we will examine the hypothesis that IL-7 plays an important role in the immune response to HBV. To evaluate the hypothsis, we will carry out the experiments to determine the effect of IL-7 on the proliferation, cytotoxity, and cytokine secretion of T lymphocytes in the peripheral blood mononuclear cells from HBV-infected patients, and to clarify the IL-7 mediated JAK/STAT signaling in the regulation of Socs3 expression in HBV transgenic mice. These experiments are important, as they may identify IL-7 as a new pathway that regulates HBV immune response. A complete understanding of these processes may also lead to improved therapies for the liver damage caused by HBV infection, which would have the potential to prevent end-stage liver diseases.

白细胞介素-7（IL-7）对于T细胞的增殖、分化和稳态维持具有重要的调节作用。新近的研究发现，在多种慢性病毒感染（如LCMV和HIV感染）过程中，IL-7可维持并增强病毒特异性和非特异性CD8+T细胞的功能，在控制病毒感染慢性化过程中发挥重要作用。但IL-7是否参与HBV感染后T细胞免疫应答及其分子机制尚未见研究报道。本课题组前期研究发现，IL-7在e抗原阳性慢乙肝患者血清中的表达明显降低，同时IL-7还可降低HBV感染小鼠的e抗原表达水平，提示IL-7可能参与了HBV介导的免疫应答。因此，本研究选择HBV感染者和转基因小鼠为研究对象，分析IL-7对HBV特异性T细胞的增殖、杀伤和细胞因子分泌的影响，探讨IL-7介导的JAK/STAT信号通路调节Socs3表达在HBV感染介导的T细胞应答中的分子机制，阐明IL-7在HBV感染慢性化中的免疫调控作用，为抗HBV治疗提供新的思路和治疗靶点。

白细胞介素-7（IL-7）对于T 细胞的增殖、分化和稳态维持具有重要的调节作用。且在多种慢性病毒感染（如 LCMV 和 HIV 感染）过程中，IL-7 可维持并增强病毒特异性和非特异性CD8+T细胞的功能，在控制病毒感染慢性化过程中发挥重要作用。因此，本研究选择 HBV 感染者和转基因小鼠为研究对象，分析 IL-7 对 HBV 特异性 T 细胞的增殖、杀伤和细胞因子分泌的影响，探讨 IL-7 介导的 JAK/STAT 信号通路调节 Socs3 表达在 HBV 感染介导的T 细胞应答中的分子机制，阐明 IL-7 在 HBV 感染慢性化中的免疫调控作用，为抗 HBV 治疗提供新的思路和治疗靶点。本课题组研究发现，IL-7 在 e 抗原阳性慢乙肝患者血清中的表达明显增高，同时 利用转基因鼠和高压水注射模型证明IL-7 不仅降低 HBV感染小鼠的表面抗原、e 抗原表达水平，联合IFN还可抑制HBV-DNA复制，提示IL-7在慢乙肝的临床转归中可能发挥重要作用；为了进一步验证IL-7在HBV免疫应答中的作用，我们用IL-7刺激HBV患者和健康人的PBMC，检测下游细胞因子的表达，发现IL-7与TIM-3存在一定相关性。IL-7能显著提高HBV患者的TIM-3水平及下游细胞因子水平，提示白细胞介素-7调节CHB患者T细胞TIM-3及下游细胞因子的表达起着非常重要的生物学功能。通过以上研究结果，我们得出以下结论，IL-7在临床转归中发挥重要作用，作为与HBV感染相关的一个重要负性调控分子TIM-3，在HBV的免疫应答中起着非常重要的作用。目前已完成此基金项目，今后将继续深入探讨IL-7和IFN联合抗病毒的作用及其机制，为今后临床应用抗病毒免疫治疗生物制剂奠定理论基础。此研究与本项目均从免疫学角度研究乙型病毒性肝炎的发病机制和临床转归相关因素。