肿瘤相关成纤维细胞表达MFAP2促进胃癌腹膜转移的机制研究

Peritoneal metastasis is the most common cause of unresectable gastric cancer (GC). Tumor microenvironment plays a key role in the process of peritoneal metastasis for GC. As one of the most important components of tumor microenvironment, cancer associated fibroblasts (CAFs) can enhance the invasive and metastatic ability of GC cells by interacting with them. Our previous study found that MFAP2 was highly expressed in CAFs and significantly correlated with the depth of tumor invasion and TNM stage. GC cells could secrete PDGF-BB to further increase the expression of MFAP2 in CAFs through the activation of PDGFR signaling pathway. Besides, MFAP2 derived from CAFs promoted migration and invasion of GC cells by activating the ERK signaling pathway. In this project, we propose to explore the molecular mechanisms by which GC cell promotes the expression of MFAP2 in CAFs by activating PDGFR/STAT3 signaling pathway, and MFAP2 secreted by CAFs promotes GC invasion and metastasis via Integrin/FAK/ERK activation, which provides us a solid theoretical foundation for the development of targeted therapeutic drugs.

腹膜转移是导致胃癌患者失去根治性手术切除机会的最常见原因，肿瘤微环境在胃癌腹膜转移过程中扮演着重要角色。作为肿瘤微环境中最主要的成分，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）可与肿瘤细胞相互对话促进肿瘤的侵袭和转移。我们前期研究发现，MFAP2在胃癌组织CAFs中高表达，并与肿瘤浸润深度、TNM分期显著相关；而胃癌细胞来源的PDGF-BB可通过激活CAFs上PDGFR信号通路进一步上调CAFs中MFAP2的表达；CAFs来源的MFAP2可激活胃癌细胞内ERK信号通路，促进胃癌细胞迁移和侵袭。本申请项目拟在前期发现基础上，进一步探索胃癌细胞通过PDGF-BB/PDGFR/STAT3通路促进CAFs表达MFAP2的机制，以及CAFs表达MFAP2激活Integrin/FAK/ERK信号通路促进胃癌腹膜转移的分子机制，为开发胃癌靶向治疗药物提供扎实的实验依据和理论基础。

胃癌(Gastric cancer, GC)的特点是局部浸润广泛，远处转移早，预后差。在大多数情况下，胃癌进展与细胞因子的异常表达或肿瘤-间质相互作用介导的信号级联激活有关。然而，这些相互作用导致GC进展的机制尚不清楚。尽管早期诊断和根治性手术切除改善了胃癌患者的预后，但腹膜转移者生存期短，预后较差，而肿瘤微环境在胃癌腹膜转移过程中发挥着关键作用。作为肿瘤微环境中最主要的细胞成分，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）可与肿瘤细胞相互作用为肿瘤细胞侵袭转移提供有利条件。在本研究中，我们发现IL-33及其受体ST2L在人胃癌细胞中表达上调，并可作为胃癌患者生存较差的预后标志物。在胃癌细胞与成肿瘤相关纤维细胞(CAFs)共培养模型中，我们进一步证明了CAFs来源的IL-33通过激活ST2L依赖性的ERK1/2-SP1-ZEB2信号通路，通过诱导上皮-间充质转化(EMT)，增强了GC细胞的迁移和侵袭能力。此外，胃癌细胞通过TNFR2-NF-κB-IRF-1途径促进炎症细胞因子TNF-α的表达，后者进一步诱导CAFs分泌IL-33。此外，敲低IL-33在CAFs中的表达或ST2L在胃癌细胞中的表达可抑制裸鼠体内胃癌细胞的腹膜扩散和转移。综上所述，这些结果揭示了TNF-α/IL-33/ST2L信号通路介导的上皮-间质相互作用在胃癌进展过程中发挥着关键作用，并为胃癌转移的靶向治疗提供了理论依据。进一步研究发现，胃肿瘤微环境中CAFs高表达MFAP2，并与胃癌局部浸润深度、TNM分期以及较差的预后显著相关；而胃癌细胞高表达PDGF-BB，其可通过激活CAFs中PDGFRβ信号通路促进CAFs表达MFAP2，进而通过FBN1/Integrin β1信号轴激活胃癌细胞内ERK1/2信号通路，上调其侵袭和转移的能力。本项目拟在前期研究基础上，通过对PDGF-BB/MFAP2/FBN1/Integrin β1信号轴的研究，阐明CAFs与肿瘤细胞相互对话促进胃癌腹膜转移的分子调控机制，为胃癌转移风险评估、治疗干预模型的构建以及靶向药物开发提供扎实的实验依据和理论基础。