乳斑肿瘤相关巨噬细胞诱导间皮细胞损伤促进胃癌腹膜转移机制研究

Gastric cancer peritoneal metastasis is the result of specific cancer cell clones(seeds) gave birth in a suitable microenvironment(soil). Recent investigations mainly focus on tumor cells, but the microenvironment of peritoneum is rarely involved. Our previous studies found that gastric cancer cells can induce mesothelial cells injury by secreting certain cytokines(TGF-β1, CTGF), increase the adherence to mesothelial cells, form metastasis finally. Gastric cancer cells can also rebuild the macrophages in milky spots to alternative activation(M2 activation), further transform macrophages to tumor associated macrophages(TAMs). Researchers found that alternative actived macrophages could injury epithelial cells and induce epithelial-mesenchymal transition(EMT) of them. Therefore, we suppose that TAMs in milky spots may injury mesothelial cells and promote the adherence of gastric cancer cells. Our work is aim to indentify that gastric cancer could induce TAMs, confirm the intrinsic molecular mechanism of TAM affect the peritoneal mesothelial cells and furthermore accelerate the peritoneal metastasis by both invivo and invitro experiment.The result will suggest new target of gastric cancer and also provide evidence for the therapy of peritoneal metastasis.

胃癌腹膜转移是特殊的癌细胞克隆（种子）在适宜的微环境（土壤）孕育发展的结果。现有的研究主要围绕癌细胞开展，针对腹膜微环境变化与腹膜转移关系的研究甚少。前期研究发现，在腹膜转移早期，胃癌细胞可通过分泌TGF-β1，CTGF等细胞因子，诱导间皮细胞损伤，增加与间皮细胞粘附，形成转移；亦可在乳斑内定植，重塑乳斑内的巨噬细胞，使之表型变为旁路激活状态(M2状态)，进而演变成肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。有研究发现，M2巨噬细胞可以损伤其周围的上皮源性细胞，诱导其发生上皮间质转化(EMT)。由此推测，乳斑内TAMs可诱导间皮细胞的损伤，是促进胃癌细胞粘附定植的关键因素。本研究通过体内、外实验旨在证实胃癌细胞可诱导TAMs，明确其对腹膜间皮细胞的影响及促进腹膜种植转移的分子机制。研究结果将为有效的防治胃癌腹膜转移提供新的思路与靶点。

腹膜播散是晚期胃癌最常见的转移模式，也是胃癌患者死亡的主要原因。胃癌细胞对腹膜间皮细胞损伤的诱导以及胃癌细胞对乳斑微环境的改造重塑，是胃癌腹膜转移（GCPD）两大核心问题。本研究以乳斑肿瘤相关巨噬细胞对间皮细胞的损伤作用以及胃癌细胞通过使间皮细胞衰老促进其自身的粘附和侵袭最终形成腹膜转移癌为核心研究内容，以新的视角解释胃癌腹膜转移的成因，以期能够完善胃癌腹膜转移的分子机制。本研究发现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过高表达TGF-β1直接诱导间皮细胞损伤，而且TAMs通过诱导间皮细胞发生成纤维转化、凋亡等方式，间接诱导间皮细胞损伤，而损伤的间皮细胞又促进胃癌细胞粘附、侵袭，进而增加GCPD的风险。进一步研究发现胃癌细胞通过使间皮细胞衰老促进其自身的粘附和侵袭最终形成腹膜转移癌，并且Endoglin通过TGF-β1通路在上述过程中起重要作用。以上研究成果证明了乳斑肿瘤相关巨噬细胞对间皮细胞的损伤作用，并为后续逆转GCPD提供了新的靶点。