钯催化sp3亲电试剂偶联反应用于烷基吡啶衍生物合成

Non-planar pyridine derivative with alkyl-substituent is an important source of small molecule drugs. However, these molecules are difficult to be obtained by classic pyridine constituting method. In this proposal, we will develop the cross-coupling reaction of the Pd-catalyzed SP3 electrophilic reagent with pyridine N-oxide: expand the scope of alkyl halides (such as benzyl, α-carbonyl or hetero atom substituted substrate and general tertiary alkyl halides), try the cyclization reaction of the pyridine N-oxide containing alkyl bromide group;try to control the stereo-selectivity, including the retantion and inversion of the pruduct configuration from the chiral alkyl halides, the enantioselectivity controled by the substrates, reaction condition or chiral ligands; Optimize the rearrangement-cross-coupling of the electrophilic reagent, particularly the alkyl substrates containing 6-bromo-1-hexene fragment, using its radical cyclization to form a more complex sp3 spiro pyridine derivatives; apply these reactions in the synthesis of natural products and biological active molecules. At the same time, mechanistic study will be conducted through isotopic labeling experiments etc.to understand this new field, and to provide basic imformation for more pervasive Pd-catalyzed alkyl halide cross-coupling reaction.

含有烷基取代的非平面吡啶衍生物是小分子药物的重要来源，然而这些分子难以通过经典的吡啶构成法获得。本项目计划发展Pd催化sp3亲电试剂与吡啶N-氧化物的交叉偶联反应：拓展反应对烷基亲电试剂的适用范围，例如苄基、羰基α位、杂原子α位、开链三级烷基的卤化物和类卤化物，同时尝试含有烷基溴化物片段的吡啶N-氧化物的分子内环合反应；尝试产物的立体构型控制，包括手性烷基卤化物的构型保持-反转控制，底物和条件控制的非对映选择性，以及手性配体控制的对映选择性；优化烷基亲电试剂的自由基重排偶联，特别是含有6-溴-1-己烯结构片段的烷基底物，利用其自由基环合形成较为复杂的sp3稠环、螺环吡啶衍生物；通过这些反应进行吡啶类天然产物以及生理活性分子的合成。与此同时，通过同位素标记等手段获取对这一新领域的机理认识，为实现更加普适的Pd催化烷基卤化物交叉偶联反应提供基础。

烷基吡啶类衍生物是小分子药物中常见的重要结构片段。本项目通过发展Pd催化sp3亲电试剂的系列偶联反应，实现了吡啶类天然产物以及生理活性分子的修饰与合成；通过多种物理有机化学的研究方法，获取了关键反应步骤的机理认识，为实现更加普适的烷基偶联反应提供了理论基础。在本项目的支持下，申请人设计使用了一些新型偶联反应片段，发展了系列新型sp3碳中心偶联反应，并在这些新方法基础上实现了一些烷基吡啶类化合物的选择性合成新途径。本项目顺利完成了研究计划和目标，相关研究成果以第一或通讯作者在国际主流期刊发表6篇论文，其中包括J. Am. Chem. Soc. 2篇及Chem. Commun., Org. Lett., ACS Cat.等，均标注、致谢了本项目。