IRF8调控IL-9介导的免疫机制在CLL发病中的研究

IRF8 is important for Th1, Th2, Th17, macrophage and dendritic cell development and function. Recently identified AP-1 family members have highlighted IRF8 as molecular rheostats integrating diverse signaling inputs. Our preliminary studies found that IRF8、IL-9、JunD、c-Fos and Fos-B were aberrantly expressed in CLL. Our study will detect the expression of IRF8、IL-9、JunD、c-Fos and Fos-B in different levels to further analyze their correlation and the clinical meaning. Meanwhile, the test both in vitro and vivo will be carried on to clarify the biological impact of AP-1and IRF8 downexpression on CLL tumor cells and the regulation to IL-9. The connection with each other will be further confirmed in the study. This novel study may contribute to further investigation on the useful biomarkers，prognostic factors and potential therapeutic target in the CLL patients.

IRF8负责调控Th17细胞、巨噬细胞和树突细胞等的分化，这些细胞均能分泌IL-9。AP-1可以增强IRF8和其他信号分子之间的相互作用，但IL-9、IRF8 在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中的具体作用及它们与AP-1 家族成员的关系尚不清楚。我们前期研究发现：CLL患者外周血中存在IRF8、IL-9以及AP-1 家族的异常高表达现象。本课题拟检测CLL中IL-9、IRF8以及JunD、c-Fos、Fos-B的表达情况，进一步分析它们之间的调控关系，研究它们的异常表达与CLL患者的临床特征及预后等的相关性，同时开展细胞株体外试验和动物体内实验，并探讨AP-1、IRF8表达下调对CLL细胞生物学行为及体内播散的影响及它们与IL-9之间的调控关系，并进一步研究IL-9对CLL细胞增殖及凋亡的直接影响，为CLL的诊断、治疗提供理论依据。

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是单克隆性小淋巴细胞恶性增殖性疾病，研究证明CLL患者体内存在T、B细胞构成比例及功能失调，免疫耐受及免疫调节功能紊乱。干扰素调节因子 8（IRF8）负责调控Th17细胞、巨噬细胞和树突细胞等的分化，这些细胞均能分泌IL-9。AP-1家族可以增强IRF8和其他信号分子之间的相互作用，但IL-9、IRF8 在慢性淋巴细胞性白血病中的具体作用及它们与AP-1 家族成员的关系尚不清楚。.主要研究内容包括检测CLL标本及细胞中IRF8、IL-9以及JunD、c-Fos、Fos-B的表达；阐明AP-1 家族对IRF8和IL-9的相互作用和影响，证实在CLL中IRF8对相关免疫细胞产生IL-9及相关因子的调控是通过AP-1家族信号通路来实现的。.我们收集从2015年至2017年的CLL患者，我们的研究发现：CLL患者外周血中及MEC-1细胞株中存在IRF8、IL-9以及AP-1 家族（JunD、c-Fos、Fos-B）的异常高表达现象。它们的异常表达与CLL患者的临床特征及预后等的相关性，然后我们检测MEC-1细胞株中IL-9、IRF8以及JunD、c-Fos、Fos-B的表达情况，它们的表达均有明显升高。继而进一步分析它们之间的调控关系，当我们在细胞株中加入20ng/ml的IL-9以后，发现IRF8及AP-1家族的表达会明显增加，并有时间依赖性，随着时间的增长，他们的表达也会相应增加，上调IRF8发现IL-9的表达也会增加。但加入AP-1抑制剂后，即使加入了IL-9，或者是上调了IRF8的表达，IL-9及AP-1家族的表达反而降低。研究表明AP-1、IRF8表达对CLL细胞生物学行为及体内播散有一定的影响及它们与IL9之间具有调控关系，IL-9对CLL细胞增殖及凋亡有直接影响，为CLL的诊断、治疗提供理论依据。.本项研究首次将IRF8、IL-9以及AP-1 家族及免疫细胞相关功能基因、蛋白在CLL中进行整合；通过开展免疫细胞、细胞因子及基因组学综合分析研究，结合肿瘤免疫及基因组学探索CLL细胞的免疫耐受机制，为阐述CLL的发生发展机制提供依据。建立了上述指标之间相互作用网络，揭示了其作为CLL治疗靶标的可行性，阐述临床开发及应用潜能，为CLL的免疫治疗提供新的治疗靶点，为最终达到治愈CLL目标奠定基础。