转录调节因子DEC1在胃癌细胞上皮间质转化（EMT）中的作用及其调控机制研究

Epithelial- mesenchymal transition（EMT）played a pivotal role in tumor migration and invasion proceeds. Recently, participation of DEC1 was disclosed in tumor EMT process, nevertheless its intimate mechanism was still opaque. Contributions of DEC1 in gastric cancer EMT have not been reported. Previous research of this issue demonstrated that DEC1 express abundantly in gastric cancer; hypoxic-induced DEC1 expression associated with EMT related molecular; as a transcript factor, DEC1 might regulate the expression of EMT related molecular. According published articles and our previous works, we presume that DEC1 plays a crucial role in hypoxic-induced EMT of gastric cancer cells. We hypothesized that Hypoxia induced EMT in gastric cancer through two pathways: HIF-1α/DEC1/EMT and TGFβ/DEC1/EMT. In this research, RNAi, Gene over-expression, TGFβR inhibition will be implemented for molecular mechanism investigation. Furthermore, in situ gastric tumor will be established using athymic mouse for researches in vivo. Elucidating function and mechanism of DEC1 in gastric cancer EMT, will bring evidences for the seeking of new tumor therapy targets, and accumulate information for transcript factors regulation networks.

上皮-间质转化（EMT）是肿瘤迁移与侵袭的重要环节。近年来发现DEC1参与肿瘤EMT过程，但在不同肿瘤中作用不同，且具体机制不详。其在胃癌中的作用尚无研究报道。本课题前期工作发现胃癌中存在DEC1高表达；缺氧可诱导DEC1同时伴有EMT相关分子的表达；作为转录因子DEC1可能直接调节EMT相关分子的表达。综合大量文献及我们的前期工作，认为胃癌中常见的缺氧环境可诱导DEC1在胃癌细胞EMT过程中发挥重要作用。提出假说：缺氧可通过HIF-1α/DEC1/EMT和TGFβ/DEC1/EMT两条途径诱导胃癌细胞EMT。拟在胃癌中利用RNA干扰、基因过表达、TGFβR抑制剂等研究其分子机制，并建立裸鼠胃原位癌肿瘤模型进行体内研究。阐明DEC1在胃癌EMT中的作用及机制，可为寻找肿瘤治疗新靶点提供依据，同时也为肿瘤细胞内转录因子调控网络的信息完善积累资料。

转录因子DEC (Differentiated embryo-chondrocyte expressed gene)家族，属于碱性螺旋－环－螺旋转录因子家族，包括DEC1和DEC2。之前的研究发现DEC分子在肿瘤中呈组织特异性表达模式，因此不同肿瘤中DEC分子的上下游信号通路，可能是决定其功能的核心因素。本研究发现：DEC1作为重要的缺氧诱导分子，通过转录上调Survivin表达，抵抗缺氧诱导的胃癌细胞凋亡，促进缺氧条件下胃癌的恶性进程；DEC2作为抑癌因子，在胃癌中发挥抑制胃癌进展及EMT的作用；DEC1促进了TGFB诱导的EMT；DEC1通过与DEC2启动区结合，抑制DEC2的表达，共同调控了胃癌的恶性进程；幽门螺旋杆菌感染诱导了胃癌细胞中DEC1的表达，进而DEC1/Akt/NF-κB通路促进了胃癌的发生发展；DEC2通过抑制STAT5A的磷酸化，增强胃癌细胞对化疗药物的敏感性。我们的研究全面的探讨了DEC分子在胃癌发生发展中的作用，为寻找肿瘤预防及治疗新靶点提供理论和实验依据。