上皮-间质转化在迁移性胃癌干细胞形成中的作用及其分子机制

胃癌侵袭转移机制尚未完全明了。肿瘤干细胞（CSCs）学说认为CSCs是肿瘤转移的种子细胞，而肿瘤转移的上皮-间质转化（EMT）机制已被充分证实。那么，CSCs与EMT之间是否存在某种联系？新近研究表明，CSCs具有异质性，只有部分CSCs具有侵袭转移特性，而另有研究发现，在结肠癌侵袭前缘发生EMT而获得迁移能力的肿瘤细胞大多具有干细胞特性，因而产生了CSCs与EMT 相关联的"迁移性肿瘤干细胞"新概念。我们前期工作发现，胃癌干细胞中存在高侵袭性细胞亚群，且具间质细胞表型，故我们推测部分胃癌干细胞可发生EMT而成为迁移性胃癌干细胞，从而在胃癌侵袭转移中发挥重要作用。我们拟用成球培养、流式分选、侵袭实验、免疫荧光、RNAi等方法技术，以培养细胞、淋巴道转移移植瘤、组织芯片等为实验材料，研究证实该假设，并探讨其分子机制，为胃癌转移机制提供新的解释，并为CSCs和EMT之间的直接联系提供新的证据。

侵袭转移是胃癌的基本生物学特性之一，但其机制不甚明了。肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）学说认为CSCs是肿瘤转移的“种子”细胞，但CSCs存在异质性，只有部分CSCs具有侵袭转移能力。本项目推测，具有侵袭转移能力的CSCs与上皮-间质转化（EMT）表型有关，发生EMT的CSCs获得侵袭转移能力而成为 “迁移性肿瘤干细胞”，胃癌的侵袭转移是由迁移性肿瘤干细胞实现的。本项目综合使用人体标本和临床资料、动物模型和培养细胞，采用成球培养、流式分选、侵袭实验、免疫荧光、RNAi、免疫组化等方法技术，这一假设进行了深入探讨，取得了重要成果：（1）建立起分离/富集胃癌干细胞的成球培养法，并分离/富集了胃癌干细胞；（2）证明了胃癌干细胞具有高侵袭转移特性并具有EMT表型（3）为阐明迁移性肿瘤干细胞具有普遍意义，用ALDH1作为标志物分离获得食管癌干细胞，并证明食管癌干细胞具有高侵袭转移特性并具有EMT表型；（4）探讨了转录因子Snail在胃癌干细胞EMT表型形成中的作用；（5）已发表SCI论文2篇（Cancer Letters. 2011 1;310(1):46-52； Modern Pathology. 2013 Nov 8, Epub ahead of print），有关转录因子Snail等在胃癌干细胞EMT表型形成中的作用的研究正在完善和总结中。