基于在线红外光谱的反应动力学参数估计理论和方法

Infrared spectral analysis is one of the most promising process analysis techniques. The reaction process can be tracked by the in situ infrared technique. The beginning and the end of the reaction, as well as the generation and the disappearance of the intermediate can be exactly monitored. The collected two-dimensional spectra matrix contains abundant kinetic information of the reaction. High precision reaction kinetics model plays an important role in the reaction design, scale-up calculations from laboratory to commercial, and process control for pharmaceutical production. The traditional online sampling and offline analysis technique based kinetic parameter estimation cannot satisfy the requirement of modern pharmaceutical production. In this proposal, we plan to focus on the theory and technology difficulties appeared in the online infrared spectroscopy based reaction kinetic parameters estimation. The key fundamental problems including kinetic parameters estimation influenced with multiple unwanted factors, estimability analysis of the kinetic parameters and precision analysis of the estimated parameters, and solving problem for kinetic parameters estimation based on simultaneous approach, will be further researched based on the principles, approaches and technologies consisting of null space analysis for augment matrix of reaction model structure, bilinear decomposition for spectra disturbance, sensitivity analysis, Akaike information criterion, maximum likelihood estimate, backtracking homotopy and so on. It is hoped that a firm application foundation for the reaction kinetics model can be established by this research.

红外光谱分析技术是应用前景非常广阔的过程分析技术之一。利用原位红外技术对反应过程进行跟踪，可以精确地监测反应的起点、终点、不稳定中间体的生成与消失等情况，采集到的二维光谱矩阵中包含了大量的反应动力学信息。高精度的反应动力学模型是制药反应器设计、制药工艺放大以及制药生产过程控制的重要基础。基于传统的在线采样和离线分析技术进行反应动力学参数估计已经很难满足现代制药生产的要求。本项目将聚焦于基于在线红外光谱的反应动力学参数估计过程中的理论和技术难题，通过结构增广矩阵的零空间分析、干扰光谱的双线性分解、灵敏度分析、赤池信息准则、极大似然估计、回溯同伦等原理、方法和技术对多因素影响下的反应动力学参数估计问题、反应动力学参数的可估性和估计精度问题、联立框架下反应动力学参数估计求解问题等关键问题进行深入研究，为反应动力学模型在实际中的应用打下坚实的基础。

高精度的反应动力学模型是制药反应器设计、制药工艺放大以及制药生产过程高质量控制的重要基础。得益于过程分析技术的更迭和发展，基于红外光谱的在线测量得以实现。充分利用测量得到的光谱矩阵信息进行反应动力学参数估计是本项目的主要工作。. 本项目的主要研究内容共包括七个部分，针对共线性体系下的反应动力学参数估计问题，基于初始浓度向量、化学计量系数矩阵、滴加信息矩阵构建了时不变拟等价矩阵，通过分析时不变拟等价矩阵的零空间识别共线性体系，实现了共线性体系下的反应动力学参数估计；针对持续光谱干扰下的反应动力学参数估计问题，基于化学计量系数矩阵的零空间分析和比尔-朗伯定律修正方法，实现了具有溶剂吸光特性干扰或者漂移情况下的反应动力学参数估计；针对参数可估性分析问题，建立了基于简约海森矩阵的可估参数子集选择方法，同时基于残差分析优化了不可估参数的标称值，提高了模型的预测精度；针对样本选择影响参数估计精度问题，构建了基于简约海森矩阵的混合整数非线性规划问题，实现了指定参数估计精度下的样本选择方法；针对反应动力学参数可估性改进的问题，实现了基于光谱输出的最优实验设计方法，改进了参数估计的精度；针对基于多数据集的反应动力学参数估计问题，设计了基于扩展目标函数的随机梯度下降方法，同时在理论上分析了算法的收敛性；针对大规模光谱数据下的反应动力学参数估计问题，通过对光谱矩阵进行奇异值分解，实现了基于光谱压缩的反应动力学参数估计方法，并在理论上分析了光谱压缩的合理性。. 项目组在AIChE Journal，Chemical Engineering Science等领域内的顶级国际期刊上发表高质量论文5篇，在领域内的国内主流期刊上发表高质量论文3篇，授权中国发明专利2项。培养硕士研究生6名。