TGF-β信号途径通过microRNA-10b调控胶质母细胞瘤的增殖、侵袭和转移

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and most aggressive malignant primary brain tumor in humans. It is difficult to treat GBM and the five-year survival rate is only about 3%. Our and other's study have shown that, TGF-β signaling pathway paly critical roles in regulating the proliferation, invasion and metastasis of GBM, but the detail mechanism is still not fully understood. We previously compared the mciroRNA profiles between GBM and adjacent tissues of human and mouse through microRNA　microarray technology, and obtained a set of differentially expressed miRNAs, in which miR-10b was significantly upregulated in GBM tissue. Further studies have shown that miR-10b can be upregulated by TGF-β, and bioinformatics analysis showed that the downstream target genes of miR-10b are closely related with the proliferation, invasion and metastasis of GBM. This project aim to investigate the molecular mechanisms of the regulation of miR-10b by TGF-β and that how miR-10b regulates GBM proliferation, invasion and metastasis. The present project will expand our understanding of the mechanism that how TGF-β control proliferation, invasion and metastasis of GBM via regulating miR-10b, and will lay an important theoretical basis for GBM diagnosis and treatment with miR-10b.

胶质母细胞瘤（GBM）是一类最具侵袭性的常见恶性原发性脑肿瘤，其治疗效果差，患者五年生存率只有约3%。大量文献和我们最近的研究证明，TGF-β通路对GBM的增殖、侵袭和转移等发挥关键调控作用，但其下游分子及调控机制尚不完全清楚。我们最近利用microRNA microarray技术对比了人和小鼠GBM及癌旁组织的miRNA表达谱，获得了一组表达差异miRNAs，其中miR-10b在GBM组织中被显著上调，进一步研究表明该分子的表达受TGF-β调控，且生物信息学分析表明miR-10b的下游靶基因与GBM的增殖、侵袭和转移具有密切关系。本课题拟在此基础上，深入研究TGF-β调控miR-10b的分子机制；揭示miR-10b在GBM增殖、侵袭和转移中的作用和分子机制。这些研究可以拓展对于TGF-β在GBM中作用机制的认识，并为miR-10b用于GBM诊断和治疗奠定重要的理论基础。

神经胶质母细胞瘤（GBM）是一类最具侵袭性的常见恶性原发性脑肿瘤。其治疗效果差，患者五年生存率仅为约3%。已有的报道以及我们的前期研究显示，TGF-β1作为重要的细胞因子参与调控GBM的增殖、侵袭以及上皮间质转化（EMT），但其下游分子及调控机制尚不完全清楚。miRNAs作为小的非编码RNAs已被证实通过调控靶基因的表达参与调控包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展。我们本研究探讨miR-10b，作为TGF-β1的下游效应分子，在TGF-β1调控的GBM细胞增殖、侵袭和EMT中发挥重要的作用。我们的研究发现GBM细胞经TGF-β1处理后，其中的miR-10b表达显著上调；在细胞中过表达miR-10b显著促进GBM细胞的增殖、侵袭和EMT，而消减miR-10b的表达，则显著抑制肿瘤细胞的以上恶性表型；随后，我们的研究证实，肿瘤相关基因E-cadherin，Aparf-1和PTEN作为miR-10b的靶基因参与调控GBM细胞的增殖、侵袭和EMT。最后，经体内裸鼠荷瘤实验，我们发现，使用antagomiR抑制miR-10b的表达，显著抑制肿瘤的生长，使用TGF-β1治疗3周，肿瘤体积与对照组相比较，从1252.5mm3缩小至873.4mm3（p<0.01）。宗旨，我们的研究结果充分证实TGF-β1通过上调miR-10b促进GBM的增殖、侵袭和EMT，为以TGF-β1或miR-10b为靶点治疗GBM提供新的理论依据。