中国汉族人贲门失弛缓症遗传易感位点全基因组关联分析及功能验证

Idiopathic achalasia is a rare disease with unclear etiology. Researches in the western population indicate that the etiology may be related to the genome single nucleotide polymorphism (SNP). However, the similar study stays vacuum in the Chinese population. As one of the major clinics for achlasia in China, our plenty of clinical samples make the genome-wide association study (GWAS) possible. In our preliminary study, 30 samples from achalasia and 30 form controls had been successfully genotyped using SNP chips. In this study, we aim to: ① conduct a two stage GWAS (including discovery and validation stage) in the Chinese Han population to screen and indentify the novel, population-specific susceptibility loci for achalasia; ②speculate the susceptibility genes, and verify on the transcription and translation levels. Thus, our results will provide a potential target for etiological treatment of achalasia.

贲门失弛缓症是一种病因不明的少见疾病。西方研究提示基因单核苷酸多态性(SNP）与其发病相关，但在中国人群中缺乏全面的搜寻和系统研究。课题组是国内最大的贲门失弛缓症诊治中心之一，大规模临床病例为应用全基因组关联分析（GWAS）在全基因组范围内对遗传易感位点进行筛查奠定基础；前期采用芯片技术已完成30例患者和30例对照的全基因组SNP分型。在此基础上，我们拟：①在中国汉族人群中进行一项两阶段（初筛阶段和验证阶段）的病例-对照GWAS研究，筛选出新的、人群特异的遗传易感位点；②推测遗传易感位点所指向的易感基因，在转录和翻译水平进行验证，确定新的贲门失弛缓症发病易感基因。由此为将治疗措施由目前的对症转向对因提供潜在靶点。

研究背景：贲门失弛缓症是一种病因不明的少见疾病。西方研究提示遗传易感性与其发病相关，但在中国人群中缺乏全面的搜寻和系统研究。.研究目的：基于家系样本全基因组重测序探索中国汉族人群贲门失弛缓症致病基因和变异。.主要研究结果：①成功建立起大规模中国汉族人群贲门失弛缓症家系及散发病例库，包括1个家族聚集性大家系，32个父母正常而子代患病的三人核心家系（trios 家系）和 957个散发病例，为大样本量系统探究病因奠定了坚实基础。②通过1个家族聚集性贲门失弛缓症大家系中4个病例和2个健康成员全基因组重测序，初步确定ADAR、 ADCY5等多个新的、中国汉族人群特有的候选基因突变和拷贝数变异。③通过100例散发病例全外显子组测序验证，确定ADAR、ADCY5和SECISBP2为新的、中国汉族人群特有的潜在发病易感基因。④体外胚胎干细胞神经分化实验发现，ADAR和ADCY5突变可引起肠神经系统神经元发育障碍，可能与贲门失弛缓症发病密切相关。.结论及意义：本项目发现了新的、中国汉族人群特有的潜在发病易感基因，成果有望为阐明贲门失弛缓的发病机制提供新的线索和理论依据，并为将治疗由对症转向对因提供潜在靶点。