卵巢局部脱碘酶及甲状腺激素转运蛋白在卵泡发育中的作用研究

Thyroid hormone (TH) plays a critical role in the female reproductive function. Since effects of TH are regulated by deiodinase (DIO), TH transporter and TH receptors (TRs) at the peripheral tissue, the level of serum TH does not always predict tissue-specific effects in target organs. Although there is evidence shows that the ovarian TH system may participate in follicular development, the precise mechanism is still unknown. Our previous work shows that the level of TH in follicular fluid (FF) is different from in serum. The level of T3 in FF is higher than in serum and there is a positive correlation between the level of T3 in FF and rates of fertilization and cleavage. We assume that DIO and TH transporter MCT8 of granulosa cells (GCs) may participate in ovarian TH function and have an effect on follicular development. The aim of present study is to elucidate the role of DIO and MCT8 in the ovarian TH system regulation, to investigate the role of ovarian DIO, MCT8 and TRs on GC apoptosis and follicular development. This study may be beneficial to clarify the molecular mechanism of ovarian TH system on the micro-environment of follicular development and provide a new idea to improve the success rate of assisted reproductive technology.

甲状腺激素（TH）对维持女性正常的生殖能力至关重要，血清中TH的水平并不总能预测其在靶器官的作用效应，后者还受靶器官局部脱碘酶、甲状腺激素转运蛋白及甲状腺激素受体（TRs）的调控。有证据显示，卵巢局部的甲状腺激素效应在卵泡的发育中发挥重要调节作用，但具体的分子机制尚不明确。课题组前期的研究发现，卵泡液中TH与血清中TH水平存在差异，卵泡液中T3水平高于血清T3水平，且卵泡液中T3水平与卵裂率和受精率有良好相关性。我们推测颗粒细胞内的脱碘酶及甲状腺激素转运蛋白MCT8可以调控卵巢局部甲状腺激素的效应，并影响卵泡发育。本项目拟开展以下研究：阐明颗粒细胞内脱碘酶、MCT8在卵巢局部甲状腺激素系统调控中的作用，探讨卵巢局部脱碘酶、MCT8以及TRs在颗粒细胞凋亡及卵泡发育中的作用。本研究有助于从分子机制角度进一步阐明卵巢局部甲状腺激素系统在卵泡发育微环境中的作用，为提高辅助生殖技术的成功率提供新的

通过本研究，我们发现控制性促排卵（COH）对机体甲状腺功能有显著影响，该影响在胚胎移植后14天最显著；亚临床甲状腺功能减退症（SCH）患者孕前严格控制促甲状腺激素（TSH）水平 (TSH 0.2-2.5mIU/L)可降低 COH后TSH显著上升的风险。其次，我们探讨了血清及卵泡液（FF）中甲状腺激素的关系及其对体外受精结局的影响。结果显示，FF中甲状腺激素水平与血清甲状腺激素水平之间存在正相关；取卵日血清及FF的甲状腺激素水平与体外受精结局之间存在关系，临床妊娠组血清总甲状腺素（T4）, 游离甲状腺素（FT4）以及 T4/总三碘甲状腺原氨酸（T3）比, 卵泡液 FT4及卵泡液T4/T3比均显著高于移植失败组；单因素及多因素分析均显示，HCG日血清FT4是IVF结局的独立危险因素。再次，我们通过建立甲减大鼠模型及细胞试验分析了甲减对孕鼠子宫内膜蜕膜化的影响及其可能机制。结果显示，甲减时机体通过上调子宫内膜组织内的甲状腺激素转运蛋白MCT8 及OATP1C1来代偿子宫内膜局部甲状腺激素含量不足；甲减孕鼠种植位点减少，同时LIF及其受体均表达上调；子宫内膜细胞系hESC细胞蜕膜化诱导模型中，TSH可进一步激活细胞内LIF/JAK1/STAT3通路。我们认为，甲减导致的种植失败可能与TSH过度活化子宫内膜LIF通路，导致子宫内膜与胚胎发育不同步有关。最后，我们通过分析卵泡液内全氟化合物 (PFCs) 的水平，评估了PFCs与卵巢低反应性 (POR) 不孕妇女辅助生殖技术(ART) 后妊娠率的关系。结果显示，在校正年龄和BMI后，全氟辛酸 (PFOA)、全氟壬酸 (PFNA)、全氟己基磺酸及其盐类(PFHxS) 和∑PFAS与POR妇女ART后妊娠概率降低密切相关。我们认为，卵泡液中PFCs暴露水平与卵巢低反应不孕妇女的不良辅助生殖结局相关。.依托本项目，现发表SCI论著1篇（影响因子2.6），已录用待发表北大核心期刊论著2篇；本研究的部分成果获2020年云南省科学技术进步奖（创新团队奖）一等奖一项、云南省卫生科技成果三等奖一项；培养云南省万人计划名医专项人才1人；项目组成员职称晋升2人；培养硕士研究生毕业2人、博士研究生毕业1人；开展新技术1项（卵泡液甲状腺激素的测定）；学科获评云南省内分泌与代谢性疾病临床医学中心。