黏着斑激酶（FAK）在恶性胸膜间皮瘤中的实验研究

Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is highly lethal cancer that mostly resists current therapies. Focal adhesion kinase (FAK) overexpression is frequently found in various cancers and is predictive of poor clinical outcome. Focal adhesion kinase (FAK) regulates integrin and growth factor-mediated signaling pathways to enhance cell migration, proliferation, and survival, and its up-regulation correlates malignant grade, drug-resistance and poor outcome in several types of cancer. TAE226 is a potent ATP-competitive inhibitor regulating the phosphorylation of FAK and downstream oncogenic signals. A new method for silencing specific genes facilitates highly efficient delivery of Stealth? siRNA to mammalian cells. This study is undertaking to explore the biological function of FAK in the pathogenesis and progression of malignant pleural mesothelioma and to test the antitumor and antiangiogenic effects of a tyrosine kinase small molecular inhibitor, TAE226 and genetic medicine with FAK Stealth siRNA in several MPM cell lines or in multiple orthotopic SCID mice MPM models. Thus, FAK could be a potentially good target for anti-tumor drug discovery for human MPM.

恶性胸膜间皮瘤（MPM）恶性程度与病死率高，近年来发病率逐渐上升，无有效治疗方法。黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase,FAK）是一种非受体型酪氨酸激酶，活化的FAK激活下游多条信号通路，参与肿瘤的发生发展和血管新生以及可能主导肿瘤的多细胞耐药；TAE226是一种新颖的FAK小分子酪氨酸激酶ATP竞争性小分子抑制剂，主要阻断FAK磷酸化及其下游信号转导通路，导致细胞生长和迁移抑制，引起细胞凋亡。Stealth siRNA作为新一代siRNA产品，大大降低了非特异性基因沉默的可能性；本课题旨在研究FAK在MPM发生发展中的生物学功能，探讨TAE226及Stealth siRNA在MPM细胞及正位移植严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠恶性胸膜间皮瘤模型中的作用，阐明其抗肿瘤生长和血管新生的潜在机理及信号通路分子机制，为MPM的生物治疗提供新的分子靶标。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）恶性程度与病死率高，近年来发病率逐渐上升，无有效治疗方法。黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase,FAK）是一种非受体型酪氨酸激酶，活化的FAK激活下游多条信号通路，参与肿瘤的发生发展和血管新生以及可能主导肿瘤的多细胞耐药；TAE226是一种新颖的FAK小分子酪氨酸激酶ATP竞争性小分子抑制剂，主要阻断FAK磷酸化及其下游信号转导通路，导致细胞生长和迁移抑制，引起细胞凋亡。Stealth siRNA作为新一代siRNA产品，大大降低了非特异性基因沉默的可能性；本课题旨在研究FAK在MPM发生发展中的生物学功能，探讨TAE226及Stealth siRNA在MPM细胞及正位移植严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠恶性胸膜间皮瘤模型中的作用，阐明其抗肿瘤生长和血管新生的潜在机理及信号通路分子机制，为MPM的生物治疗提供新的分子靶标。通过构建BALB/c裸鼠正位MPE模型，探讨TAE226靶向黏着斑激酶(FAK)和胰岛素样生长因子I型受体(IGF-1R)在恶性胸腔积液(MPE)中的实验研究。检测人体恶性胸腔积液中FAK/IGF-1R蛋白表达，为恶性胸腔积液的诊断提供新.的手段；探讨FAK和IGF-1R在恶性胸腔积液发生发展中的分子机制，为恶性胸腔积液治疗提供分子靶向治疗。