电离辐射诱导DNA损伤机理的多尺度模拟

Reactive oxygen species (ROS) free radicals in vivo induced by ionizing radiation can damage DNA, including the lesion of base ring, base falling, single- or double-strand breakage, which lead to the canceration, aging, apoptosis of cell and other chronic inflammatory diseases. Therefore, DNA damage induced by ionizing radiation has been one of the most popular topic in the radiation biophysics field. This project is aimed to investigate the interactions of ROS free radicals (involve in hydroxyl radicals, perhydroxyl radicals, superoxide anion radicals) induced by ionizing radiation with DNA in aqueous solvent using quantum/classical mechanics (QM/MM) methods which is the combination of ab initio calculations and molecular dynamics (MD). By analysing comparatively physical and chemical properties of different systems, including ROS radials with DNA (bases), nucleotide units, single-strand DNA (171d) in all three of these conditions: (1) gas phase, (2) Implicit Solvation Model (ISM) and (3) Explicit Solvation Model (ESM), to reveal the mechanism of DNA damage induced by ionizing radiation and the interaction law of ROS radicals with DNA molecule in aqueous solvent, to understand the response mechanism of DNA damage and tumour. Besides, we hope to Lay a theoretical foundation for the development of drug of cancer therapy, to provide some reliable theoretical data for inventing certain appropriate drugs against radiation and functional foods of cleaning free radicals.

电离辐射致使生物体内产生活性氧(ROS)自由基，导致DNA损伤(碱基环破坏、碱基脱落、DNA链断裂等)，引起细胞癌变、衰老、凋亡及其他慢性炎症性疾病。因此，电离辐射对DNA的损伤问题的研究已经成为辐射生物物理领域的热点之一。本项目采用从头计算和分子动力学相结合的量子/经典力学(QM/MM)方法研究水环境下电离辐射产生的ROS自由基(包括羟基、氢过氧及超氧阴离子自由基)和DNA的相互作用，通过比较分析（1）气相条件下、（2）隐性水溶剂模型中、（3）显性水溶剂模型中，ROS自由基分别与DNA碱基（对）、核苷酸单元及单链DNA(171d)组成体系的物理、化学性质，揭示水环境中电离辐射对DNA的损伤机理，阐释ROS自由基与DNA分子相互作用的规律，理解DNA损伤应答机制和肿瘤发病机制，为肿瘤治疗的药物开发奠定理论基础，为寻找合适的抗辐射制剂、清除自由基的功能食品提供理论依据。

各种电离辐射致使生物体内产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）自由基（羟基自由基·OH、氢过氧自由基HOO·、超氧阴离子自由基O2−·），导致DNA损伤（碱基环破坏、碱基脱落、DNA链断裂等），引起细胞癌变、衰老、凋亡及其他慢性炎症性疾病。电离辐射对DNA的损伤问题的研究一直是辐射生物物理领域的热点。在理论计算方面，气相条件下研究DNA损伤居多，对于溶剂环境中DNA损伤的研究较少。.本项目采用从头计算和分子动力学相结合的量子/经典力学(QM/MM)方法研究水环境下电离辐射产生的ROS自由基和DNA的相互作用。首先，在气相条件下，研究电离辐射产生的ROS自由基与DNA碱基及碱基对的反应性，并采用“隐性水模型”处理溶剂化效应，获取它们反应的数据信息；然后利用QM/MM方法，在气相条件下、在“隐性水模型”条件下、在“显性水模型”条件下研究三种ROS自由基与核苷酸单元及单链DNA（171d）的作用规律。.研究发现，对于·OH 与DNA相互作用的这类开壳体系，MP2方法是一种正确合理、切实可行的理论计算方法；同时证实了QM/MM计算方法在研究庞大体系时能够兼顾计算精度和模拟速度，还发现三种方法能够实现QM/MM计算。另外，在研究碱基对的反应性时，我们发现：当·OH攻击DNA中无氢键直接作用的位点时，氢键不会对反应产生影响；当·OH攻击DNA中有氢键直接作用的位点时，氢键会导致反应势垒和产物自由能的升高。从反应动力学与热力学两方面，都揭示·OH更偏爱攻击碱基对中的T和G碱基。第三，比较性研究了HOO·、O2－·及·OH三种活性氧自由基与DNA碱基的相互作用，揭示出·OH在DNA损伤中发挥着主要作用。最后，通过隐性水溶剂模型（ISM）和QM/MM方法研究溶剂环境下·OH攻击T和胸腺嘧啶脱氧核苷酸（DT3）时，发现：在ISM模型中，即使溶剂是极性的，溶剂效应对·OH与DNA碱基的相互作用没有重大贡献；而真实溶剂模型ESM中的水会因为氢键网络的形成严重干扰·OH与DNA碱基的反应。.这些重要结果，在一定程度上阐释ROS自由基与DNA分子相互作用的规律，揭示了水环境中电离辐射对DNA的损伤机理，对理解DNA损伤应答机制和肿瘤发病机制，为肿瘤治疗的药物开发奠定理论基础，为寻找合适的抗辐射制剂、清除自由基的功能食品提供理论依据。