三叉神经节钠离子通道Nav1.7调控实验性颞下颌关节炎疼痛的探讨

Temporomandibular disorders (TMD) are characterized by pain in the temporomandibular joint (TMJ) or masticatory muscles. Joint inflammation is thought to be a major reason for TMD pain. The prevalence, severity, and duration of TMD pain are greater in women than in men, suggesting that sex hormones, particularly estrogen, may be involved in TMD pain. Nav1.7 sodium channel plays a prominent role in pain as loss-of-function mutations in SCN9A, a subunit of Nav1.7, causes lack of pain sensation. Whether trigeminal ganglion Nav1.7 involved in TMJ inflammatory pain and whether estrogen could affect the expression of Nav1.7 in trigeminal ganglion remains unknown. This project is to explore whether the expression of Nav1.7 in trigeminal ganglion was different between male and female rats, or whether the expression of Nav1.7 in trigeminal ganglion was affected by inflamed TMJ and estrogen, or whether intratrigeminal ganglionic injection of Nav1.7 inhibitor could attenuate nociceptive response induced by inflammation of TMJ. The significance of this project would shed light on the sex-difference of TMD pain and help to develop new strategy to deal with TMD.

颞下颌关节紊乱病（TMD）临床以20-40岁女性多见，关节或咀嚼肌疼痛是其主要症状之一。颞下颌关节局部炎症和神经系统敏化可能是TMD疼痛的重要原因。编码钠离子通道Nav1.7的α亚单位基因SCN9A的突变，是导致先天性无痛症的分子病因，显示其与疼痛密切相关；Nav1.7主要分布于伤害感受器及周围感觉神经元。伤害感受器特定SCN9A敲除小鼠对多种炎症模型引起的疼痛反应均显著下降。钠离子通道Nav1.7（SCN9A）是否参与颞下颌关节炎性痛，以及其是否受雌激素、非甾体类抗炎药等因素影响，尚不明了。本研究拟在三叉神经节中观察Nav1.7（SCN9A）的表达是否受颞下颌关节炎症的调控，以及该基因在雌雄动物中表达有否差异为切入点，探讨三叉神经节中Nav1.7是否参与颞下颌关节炎性痛，以及影响SCN9A表达的因素；阻断Nav1.7是否能减轻颞下颌关节炎性痛，为进一步理解及治疗TMD疼痛提供实验依据。

本项目按计划观察了钠离子通道Nav1.7（SCN9A）是否参与颞下颌关节炎性痛，以及其是否受雌激素、非甾体类抗炎药等因素影响。主要发现如下：弗氏佐剂诱导的大鼠颞下颌关节炎可以显著上调三叉神经节神经元中Nav1.7的mRNA及蛋白的表达，并活化神经元周边的卫星胶质细胞中的ERK1/2；给予ERK1/2抑制剂U0126可阻断颞下颌关节炎症诱导的三叉神经节神经元中Nav1.7的上调，且部分阻断了颞下颌关节炎性痛，提示颞下颌关节炎症诱导的三叉神经节Nav1.7的上调依赖于神经元周边的卫星胶质细胞中的ERK1/2活化，并进一步证实三叉神经节Nav1.7的上调介导了颞下颌关节炎性痛。此外，初步发现颞下颌关节炎症可以导致三叉神经节的COX2及PGE2增加，PGE2的作用依赖于EP2受体；COX2选择性抑制剂美洛昔康可阻断颞下颌关节炎症诱导的三叉神经节Nav1.7的表达上调并相应地部分阻断炎症诱导的颞下颌关节区的对机械刺激的敏感。Nav1.7在雌性大鼠三叉神经节中的表达随着动情周期而波动，同时其颞下颌关节区对机械刺激的敏感性也相应地波动。在去势雌性大鼠中，三叉神经节Nav1.7的表达随着雌激素替代剂量的增加而上调，同时其颞下颌关节区对机械刺激的敏感性也增加；在去势雌性大鼠中诱导颞下颌关节炎症后，雌激素可进一步促进炎症诱导的三叉神经节Nav1.7的表达上调，并进一步促进颞下颌关节区对机械刺激的敏感性增加；雌激素受体拮抗剂ICI 182,780可部分阻断颞下颌关节炎诱导的三叉神经节Nav1.7的表达上调及颞下颌关节区对机械刺激的敏感性增加。雌激素还可促进大鼠Nav1.7启动子活性，且其启动子上有三个被推定的雌激素反应元件区，其中2个雌激素反应元件（-1282/-126和-1227/-1214）被证明参与了雌激素对其启动子的激活。本研究首次证明三叉神经节Nav1.7参与颞下颌关节炎性痛，其表达受雌激素调控；该结果将有助于临床上进一步理解颞下颌关节紊乱病的性别差异，为进一步探讨颞下颌关节紊乱病新的治疗措施提供了实验室的依据。