果蝇及人类种系的细胞溯祖理论，计算机模拟和统计分析方法

The ultimate of microevolution is molecular changes and their consequences when cells divide during individual growth. Without understanding the pattern of mutations during individual growth it is hard to go far for studying micro-adaptive evolution. .However, due to the difficulty in obtaining data of sufficient resolution, the dissection of mutation rates at level of cell division during development has seen little process for decades. A recently completed large multi-year experiment for screening recessive lethal or nearly lethal germ-line mutations in male Drosophila melanogaster provides much needed data to investigate various aspects of mutational distribution. On the other hand, next-generation sequencing technology is fusing the studies of within-individual genetic differences and will produce high-resolution mutation data that are suitable for dissecting mutational distribution. Building on existing Drosophila data as well as anticipated burst of human within-individual polymorphism data, this project intends to make significant progress in understanding mutational distribution in male D. melanogaster, to refine cell coalescent theory, simulation algorithms and statistical methods for both drosophila and human germ-lines.

微进化的极致莫过于个体发育过程里细胞分裂发生的突变和导致的后果。如果对个体发育过程的突变规律不甚了解，那么推断微适应性进化就难于深入。直到最近为止，由于没有足够的实验数据和分析方法，使得人们对其了解甚少。我们近期的一项持续4年的大规模突变筛选，为揭示果蝇种系谱系发育过程突变规律提供了难得的数据；而新一代测序技术也让大规模检测个体内细胞间分子差异正逐渐成为现实。本项目将针对现有和未来数据资源，发展和完善用于果蝇及人类种系突变研究的细胞溯祖理论、样本模拟算法和统计分析方法，全面了解果蝇种系突变规律和为未来研究人类种系突变奠定基础。具体包括：1）建立和完善细胞溯祖理论及模拟算法；2）开发新的统计分析方法；3）全面地分析果蝇突变数据，包括检验自然选择、种系发育动态的各种假设等；4）开发可应用于新一代测序技术产生的数据的细胞溯祖理论和方法，及其最佳的实验设计，包括样本大小，测试长度和测试精度。

本项目以一项持续4 年的大规模果蝇种系谱系(Germline)发育过程突变筛选的实验数据为基础，发展必要的理论和分析方法， 阐述个体发育过程中种系谱系的突变规律。主要研究目标和内容是发展用于果蝇及人类种系突变研究的必要理论和统计分析方法, 尤其是个体内细胞的溯祖理论(cell coalescent), 及其相应的模拟算法和统计分析方法，从而全面了解果蝇种系突变规律， 同时进一步发展研究大规模突变数据下的群体遗传学方法，为把果蝇研究的理论和方法拓广到研究人类细胞谱系发展的规律上来做技术储备。取得的主要进展如下： 1）开拓性地发展了雄性果蝇种系细胞溯祖理的论高效模拟算法、融合发育生物学信息的突变率极大似然估计法以及相关假设检验方法；2）把突变研究从传统世代尺度系统地精细到单次细胞分裂，并发现果蝇受精卵第一次分裂的突变率远高于其他分裂，精子形成也有较高突变率，丰富了传统群体遗传学认识和理论，3）发展了适合分析人类有效群体尺寸历史动态的新方法以及快速估计个体内细胞谱系发育突变率的新方法。这些方法可用于分析下代DNA测序产生的多态数据。 本项目的研究成果，包括理论、统计方法和数据分析的结论，都具有较高的科学价值， 极大推进了突变相关领域，尤其是个体突变分析的发展。