乳腺癌发生发展及耐药中的染色质重塑研究

The development, progression and therapeutic resistance of human cancer often accompany with gene expression reprogramming of tumor cells, during which process altered chromatin structure caused by misregulation and/or malfunction of ATP-dependent chromatin remodelers and ATP-independent histone chaperones plays a key role. Estrogen receptor alpha (ERα) is a classical etiology factor in the initiation and progression of breast cancer. The transcription plasticity regulated by ERα in breast cancer cells involves multiple protein co-factors and pioneer factors such as FOXA1, which collectively modulate chromatin structure for gene expression regulation. However, the underlying mechanism of this process in contributing to breast cancer is not fully understood. In this study, we propose to employ multiple genome-wide approaches to systematically investigate how ERα- and FOXA1-associated chromatin remodelers and/or histone chaperones play a role in breast carcinogenesis and endocrine resistance. We envision that the furtherance in understanding of the molecular mechanisms governing ERα-associated chromatin remodeling in breast cancer will improve anti-cancer drug design and benefit the therapeutic pursuits for the disease.

肿瘤的发生、发展及耐药常常伴随着癌细胞生物学特性改变及基因表达的整体重编程。染色质重塑因子/组蛋白伴侣分子表达及功能异常所引起的染色质高级结构重塑在此过程中发挥重要作用。雌激素受体是乳腺癌发生发展的经典病因学因子，其作为转录因子的活性需通过一系列辅助因子及先锋因子FOXA1的协同而实现。本项目拟采用基于高通量测序的染色质结构组学、分子/细胞生物学、遗传学、表观遗传学、生物信息学等综合技术手段，探讨依赖ATP的染色质重塑因子以及非ATP依赖的FACT等组蛋白伴侣分子与ERα及FOXA1相关性，并从全基因组的角度研究这些因子的表达及功能异常在乳腺癌发生、发展及内分泌治疗耐药中的作用及其分子机制。本研究的开展将有助于我们更深入完整的认识乳腺癌发生、发展及耐药过程中的的染色质重塑及基因组重编程的分子机制，为乳腺癌的发病机制研究及靶向治疗提供新的线索。

肿瘤的发生、发展及耐药常常伴随着癌细胞生物学特性改变及基因表达的整体重编程。表观遗传因子/染色质重塑因子表达及功能异常所引起的染色质重塑在此过程中至关重要。在本项目的支持下，我们深入研究了一系列表观修饰因子/染色质重塑因子在乳腺癌发生发展及耐药中的功能及其作用机制。通过基因组学、表观组学、转录组学及分子/细胞生物学的综合技术手段，对这些因子调控区域化染色质结构、基因组复制进程、及肿瘤进程中的基因组重编程的机理进行了深入探讨，完成了预期的研究目标。代表性工作包括：在细胞核中发现三羧酸循环系统，将代谢通路与表观遗传调控有机相连（Signal Transduct Target Ther, 2021）；发现LSD1和TRPS1分别影响常染色质增强子区和异染色质的复制，促进乳腺癌发生（Signal Transduct Target Ther, 2022; Cell Rep, 2021）；BRD4与LSD1/NuRD复合物在基因组的超级增强子区相互作用，参与基因转录抑制，影响癌细胞对JQ1的耐药（PNAS, 2022）；SNP rs4971059 基因座突变与乳腺癌的发生发展和化疗耐药相关联（EMBO J, 2021）等。项目组在有影响力的国际学术期刊发表标注基金号论文共11篇，其中IF>20的3篇，IF>10的7篇。