基于铜催化Sonogashira偶联的串联反应以及多组分反应研究

A novelty series of coupling-cyclization tandem reaction and multi-component coupling-cyclization-electrophilic addition reaction was developed on the basis of copper catalyzed Sonogashira coupling reaction. Multisubstituted heterocycle compound and benzo-heterocyclic compound could be synthesized efficiently under simple conditions. Starting from simple materials, designing suitable substrates and synthetic routes, screening of copper salt and additives,temperature, solvent, reaction pressure, the influence of the feeding mode,implement the coupling reaction of 2-substituted heteroatom (N, O, S) replaced aryl or alkenyl halide (Br, I) with terminal alkynes; further addtion with corresponding electrophilic reagent, realize a one-pot multicomponent reaction. Preliminary discussion on the mechanism of reaction, develop a novelty synthetic method for heterocyclic and benzo-heterocyclic compounds. And the methodlogy was applied to the synthesis of small drug molecules.

本项目在铜催化的Sonogashira偶联的基础上，发展新的偶联-环合串联反应，以及三组分参与的偶联-环合-亲电加成反应。在温和的条件下，简单高效的合成多取代杂环类化合物以及苯并杂环化合物。从简单的起始原料出发，设计合适的底物以及反应途径；筛选铜盐与添加剂，并考察反应的温度、溶剂、压力、加料方式等对反应的影响；实现2位-杂原子（N,O,S）取代的芳基或者烯基卤化物(Br,I)与末端炔烃的偶联-环合串联反应；在此基础上，进一步与相应的亲电试剂进行加成，实现多组分一锅反应。对反应的机理进行初步探讨，发展合成苯并杂环类及杂环类化合物的新型方法学。并将反应方法学应用于药物小分子的合成中。

多取代苯并呋喃、吲哚化合物广泛存在于天然产物、活性药物中间体、有机光电材料中，多年以来，各国的化学家们发展了很多合成这一类型化合物的方法。其中，基于钯催化的Sonogashira反应的交叉偶联-串联反应居多。本项目在铜催化的Sonogashira偶联的基础上，发展新的偶联-环合串联反应，以及三组分参与的偶联-环合-亲电加成反应。在温和的条件下，简单高效的合成多取代杂环类化合物以及苯并杂环化合物。包括以下内容：1、以取代的邻碘苯酚、末端炔烃为反应底物，碘化亚铜/L-脯氨酸为催化体系，碳酸铯为碱，DMSO为反应溶剂，以中等到优秀的产率合成一系列2-取代苯并呋喃化合物。2、以取代的邻碘苯酚、末端炔烃、二硫/二硒化合物为反应底物，碘化亚铜/L-脯氨酸为催化体系，碳酸铯为碱，DMSO为反应溶剂，以中等到优秀的产率合成一系列2,3-二取代苯并呋喃化合物。3、以取代的2-溴苯胺、末端炔烃、二硫/二硒化合物为反应底物，碘化亚铜/N,N-二甲基甘氨酸为催化体系，碳酸铯为碱，DMF为反应溶剂，以中等到优秀的产率合成一系列2,3-二取代吲哚化合物。项目进展情况良好，基本完成预期目标。研究结果申请了7项中国专利，发表SCI文章5篇，一篇在投稿修改中，另外两篇在整理数据准备投稿中。本项目的研究发展了一类合成多取代苯并呋喃、吲哚、苯并噻吩化合物的新方法，对于该类型化合物的合成方法是一种重要的补充，使得合成化学家在含有该类骨架结构化合物的合成中多了一个选择。