脐带血造血干细胞的代谢重塑与体外扩增机制研究

Hematopoietic stem cell (HSC) is a classic model being used to study regulation of metabolism because of its metabolic plasticity. Quiescent HSC mainly prefers glycolysis, while cycling HSC switchs to mitochondrial oxidative phosphorylation. We found that PPARG-FBP1 negatively regulated glucose metabolism of cord blood (CB) HSC, and antagonizing PPARG-FBP1 signaling significantly promoted ex vivo expansion of CB HSC by enhancing glycolysis. After ex vivo culture of CB HSC, mitochondrial metabolism was activated and the stemness was decreased. In this proposed project, we will study the dynamic change of glucose metabolism and mitochondrial metabolism under stress condition during ex vivo expansion to further demonstrate the mechanism by which PPARG regulates FBP1 and glycolysis, as well as the mechanism behind the mitochondrial metabolism network. This study will provide theoretical support for building ex vivo expansion system of CB HSC by metabolic reprogramming.

造血干细胞的代谢具有非常强的可塑性，是研究代谢弹性调控的经典模型。静息造血干细胞主要以糖酵解代谢为主要产能方式，细胞周期激活的造血干细胞转化为线粒体氧化磷酸化代谢模式。我们研究发现PPARG-FBP1信号轴是脐带血造血干细胞葡萄糖代谢的负调控因子，拮抗PPARG-FBP1信号通路通过上调糖酵解代谢显著促进脐带血造血干细胞的体外扩增。随着脐带血HSC的体外培养，其线粒体代谢显著激活、干性下降。本项目以脐带血造血干细胞体外扩增应激条件下糖代谢和线粒体代谢活性的转变为研究体系，进一步探索PPARG调控FBP1及糖酵解代谢的分子机制，同时解析脐带血造血干细胞线粒体代谢的调控网络，为建立基于代谢重塑的脐带血造血干细胞体外扩增体系提供理论支持。

造血干细胞的代谢具有非常强的可塑性，是研究代谢弹性调控的经典模型。静息造血干细胞主要以糖酵解代谢为主要产能方式，细胞周期激活的造血干细胞转化为线粒体氧化磷酸化代谢模式。我们前期研究发现PPARG-FBP1信号轴是脐带血造血干细胞葡萄糖代谢的负调控因子，拮抗PPARG-FBP1信号通路通过上调糖酵解代谢显著促进脐带血造血干细胞的体外扩增。本项目以脐带血造血干细胞体外扩增应激条件下糖代谢和线粒体代谢活性的转变为研究体系，进一步探索了脐血造血干细胞葡萄糖代谢和体外扩增的分子机制，同时探究了脐带血造血干细胞线粒体代谢活性与造血干细胞功能之间的关联。本项目研究结果表明：RXR拮抗剂可显著促进脐带血造血干细胞的糖酵解活性和体外扩增效率；发现体外扩增条件下造血干细胞的干性与线粒体代谢活性呈现负相关，鉴定了ADGRG1为体外扩增培养应激条件下功能性造血干细胞的全新标志物，为造血干细胞体外扩增药物的筛选提供了一个有效靶标，同时为建立基于代谢重塑的脐带血造血干细胞体外扩增体系提供了理论支持。