异性多药共靶区抗肿瘤靶向给药系统研究

抗肿瘤药物靶向给药被公认为是提高肿瘤患者生活质量和治疗效果的关键，具有自组装、高载药、肿瘤靶向（EPR效应）等特点的两亲性高聚物胶束已成为难溶性抗肿瘤药物靶向载体的研究热点。本项目根据低分子量肝素的生物可降解性、分化肿瘤上皮细胞靶向性、肿瘤辅助治疗和亲水性，结合全反式维甲酸诱导恶性肿瘤细胞分化的抗肿瘤机制和疏水性，以及阿霉素与全反式维甲酸联合用药的互补特性，首创设计将全反式维甲酸与低分子量肝素化学偶联形成具有抗肿瘤靶向作用的自组装胶束活性载体，并采用物理法包埋阿霉素，构建一种基于肿瘤生长和抗肿瘤作用机制、实现异性多药共靶区的抗肿瘤靶向给药系统。该系统不仅可实现肿瘤细胞生长的多级杀灭，且一次解决多种难溶性与水溶性的抗肿瘤活性物质针对同一肿瘤细胞的靶向递药，具有低毒、高效、高载药、多重靶向和控释等特征，是一种简单易得、可静脉给药的纳米靶向递药系统，为肿瘤靶向联合化疗提供一种全新的设计模式。

抗肿瘤药物靶向给药被公认为是提高肿瘤患者生活质量和治疗效果的关键。本项目根据低分子量肝素（LMWH）、全反式维甲酸(ATRA)和阿霉素（DOX）的互补性原则，构建“高效低毒”的三个药物的联合给药方案。在此研究中，首先合成两亲性的LMWH-ATRA偶联物（LHR），并利用自组装原理，经物理方法包埋阿霉素，从而利用化学和物理的方法将三个药物整合在一个纳米体系中，以实现肿瘤细胞生长的多级杀灭，且一次解决多种难溶性与水溶性的抗肿瘤活性物质针对同一肿瘤细胞的靶向递药。本项目以LMWH和ATRA为起始原料，以乙二胺为连接臂，合成了两亲性LHR，最高接枝率可达29.7%。研究显示，LHR具有高药物荷载能力（DOX载药量18.7%）、良好的理化特性（纳米尺度粒径，荷负电荷和低的临界聚集浓度CAC等）和生物相容性（无溶血性和刺激性）以及降低的抗凝血活性（仅为LMWH的5%）；同时，LHR保持了ATRA的诱导肿瘤细胞分化活性和LMWH抗血管生成活性。采用透析法制得的DOX/LHR纳米粒（简称DHR纳米粒）的平均粒径为111.3±3.2 nm， PDI为 0.185；TEM、AFM图谱证实DHR纳米粒为规整的球状结构，且粒径分布均匀。XRD和DSC图谱证实DOX以无定形或分子状态包埋于LHR纳米粒的疏水性内核中。研究还发现，DHR纳米粒可经内吞途径被肿瘤细胞有效摄取，最初主要分布在胞浆中，进而进入细胞核。荷瘤小鼠体内分布研究显示，DHR纳米粒在体内具有肿瘤靶向性，并具有一定的长循环特征。此外，DHR纳米粒的肿瘤细胞杀伤性小于游离DOX及药物混合组，这可能与纳米粒的缓释作用以及胞吞作用有关；而 LHR则无明显的细胞毒性。与游离DOX和混合游离药物组比较，DHR纳米粒显示出最强的肿瘤生长抑制效果，并显著降低DOX的心脏毒性，能够大大地提高病人的生活质量。终上所述，本项目设计的抗肿瘤靶向递药系统是一种简单易得、可静脉给药的纳米靶向递药系统，为肿瘤靶向联合化疗提供一种全新的设计模式。