嵌膜GTP酶影响内质网结构的分子机制

内质网是由连续的膜包容的重要细胞器，承担了膜蛋白和分泌性蛋白的合成加工、糖类脂类的合成转运、以及胞内钙离子调控等关键的细胞生命活动。前期研究发现了一组嵌膜GTP酶Atlastin定位于内质网，其GTP酶的突变体能够影响内质网管状网络的形态结构，由此可见，Atlastin的GTP酶参与介导了内质网结构的形成。本课题将解析Atlastin和其酵母中同工酶Sey1p的GTP酶的高级结构，并结合结构信息分析这些GTP酶的酶学特性。此外，研究发现Atlastin以多聚体的形式存在与细胞内，我们将通过多种方法着手于Atlastin多聚化模式的分析，并结合其GTP酶的活性揭示这些膜蛋白改变膜曲度的分子机制以及内质网管状网络的生理功能。更重要的是，人类Atlastin-1基因是导致遗传性痉挛性截瘫的主要基因之一，本课题的研究成果将用于探索遗传性痉挛性截瘫的致病机理和治疗方法。

内质网是由连续的膜包被的重要细胞器，承担了膜蛋白和分泌性蛋白的合成加工、糖类脂类的合成转运、以及胞内钙离子调控等关键的细胞生命活动。前期研究发现了一组定位于内质网的嵌膜GTP 酶atlastin（ATL）介导了内质网膜的融合，但是作用机制不清楚。本课题解析了ATL1 胞浆段的高级结构，并获得类似融合前和融合后的两种不同构象，生化测试证明这两种构象在水溶液中存在，体外的融合实验更直接证明构象变化是融合发生的关键。此外，我们还发现ATL的C端形成双亲性的螺旋，起到了促进融合的作用，而跨膜区对融合的发生也很重要 。人类Atlastin-1 基因是导致遗传性痉挛性截瘫的主要基因之一，本课题的研究为其致病机理提供了分子水平的解释。