重要出生缺陷遗传致病基因的识别及功能研究

The majority of birth defects are rooted in genetics. Many birth defects are Mendelian disorders, which include monogenic and genomic disorders. Molecular basis has been known in over 3000 Mendelian disorder. In the past five years, we have identified the causative genes for familial acne inversa, Marie Unna hereditory hypotrichosis, familial idiopathic basal ganglia calcification, syndactyly type V and posterior polar cataract, and found pathogenic copy number variations (CNVs) associated with X-linked congenital hypertrichosis syndrome, congenital generalized hypertrichosis terminalis with or without gingival hyperplasia and syndactyly type IV, providing molecular insights into human biology and pathophysiology. Next-generation sequencing, including whole exome sequencing and whole genome sequencing, has recently been successfully and efficiently applied to Mendelian disease gene identification. Our present proposal has three specific aims (1) To determine the molecular genetic basis of six to eight monogenic disorders by identitying the disease genes using whole exome sequening or whole genome sequencing;(2) To determine the genomic basis of two to four genomic disorders by genome-wide CNV scan and other molecular analyses;(3) To understand the molecular pathogenesis of congenital limb malformations, including syndactylies types IV and V, and other birth defects by establishing mouse models.

遗传病是人群中出生缺陷的主要组成部分。申请人在国家自然科学基金重点项目（编号30730097）的资助下，开展"重要出生缺陷遗传致病基因的识别及功能研究"，取得系列突破性成果。在此基础上，本项目拟以严重先天性肢端畸形、遗传性皮肤病、重要器官（系统）或多器官（系统）受累的遗传病为重点，采用全外显子组测序等高通量分子遗传学技术，继续进行出生缺陷遗传致病基因的识别和功能研究；同时针对前期研究确定的及项目实施过程中新发现的单基因病致病基因和基因组病致病拷贝数变异（CNV），采用基因定点诱变、基因敲除或转基因报告基因小鼠模型，开展出生缺陷的发病机制研究。完成上述研究工作，将批量发现新的出生缺陷遗传致病基因，认识相关基因的生物学功能，揭示所研究之出生缺陷发生的遗传基础和发病机制，为通过基因诊断（包括产前基因诊断）和携带者筛查等途径进行严重出生缺陷的有效干预提供理论依据和靶基因。

本项目以神经系统疾病、心血管系统、遗传性皮肤/毛发疾病等重要器官受累的遗传病为重点，开展出生缺陷致病基因或致病拷贝数变异的鉴定以及致病机制研究。主要研究内容包括（1）30余种单基因病新致病基因的识别；（2）基因组病新致病CNV的鉴定和分析；（3）V型并指等单基因病的发病机制研究。通过二代测序等高通量分子遗传学技术、传统分子生物学和细胞生物学技术以及对基因敲除或转基因小鼠模型的实验研究：（1）我们首次建立了中国人ALS基因突变谱，其中涵盖了380例ALS患者，这是目前为止国内最大的单中心研究之一；（2）在此基础上，发现了特征性ANXA11致病突变，该基因突变是中国SALS最常见的原因；（3）发现C9ORF72基因剪接突变，该突变为C9ORF72基因编码区突变的首次发现，这也为C9ORF72基因Loss-of-Function致病机制的假说提供新证据；（4）发现连枷臂综合征新致病基因——hnRNPA1基因；（5）发现了第一个常染色体显性疣状表皮发育不良的致病基因——JAK1基因；（6）证明BDCS为Xq26.1微重复引起的基因组病；（7）证明6q22微重复引起先天性全身多毛症；（8）我们还发现4个可能的新的致病基因，发现7个潜在的新的致病基因。这些发现不仅为后续基因诊断和携带者筛查等提供了理论依据，也为后续进一步机制研究提供了线索。本项目在执行期间，共发表SCI论文8篇，接受SCI论文3篇，总的影响因子40.6691，发表核心期刊2篇。