α,β-顺式不饱和脂肪酸对白色念珠菌形态转变的抑制活性及其药效评价

With the growing number of systemic candidiasis and the emergence of antifungal resistance, the development of new antifungal agents, as well as a new control strategies for fungal infection is particularly urgent and important. Based on our preliminary finding that two kinds of bacterial signaling molecules DSF and BDSF (α, β-cis-unsaturated fatty acids) can control and inhibit the morphological transition of Candida albicans, we use α, β-cis-unsaturated fatty acid DSF as the lead compound in this project, will design and synthesize a series of DSF analogs; screen the DSF analogs with the inhibitory activity against Candida albicans morphological transition (yeast to mycelium phase), and study on their structure-activity relationship, and their effect on the biofilm of C. albicans; evaluate the pharmacodynamic efficacy of DSF and its analogues in Candida vaginitis in mice infection model; furthermore, analyze the effect of DSF on C. albicans hypha-specific gene expression using gene chip for exploring its mechanism. The objective is to verify the new idea for the prevention of fungal infections via the regulation and/or inhibition of C. albicans morphological transition by small molecular compounds upon preliminary theoretical and experimental investigation, and lay a theoretical foundation for the development of new efficient antifungal drugs and prevention of fungal infection.

随着系统性念珠菌病的不断增多以及抗真菌药物耐药性的出现，研制新的抗真菌药物以及提出新的防治策略显得尤其迫切和重要。基于我们前期研究发现- - -两种细菌信号分子DSF和BDSF（α，β-顺式不饱和脂肪酸）具有调控和抑制白色念珠菌形态转变的生物活性，本申请项目拟以α，β-顺式不饱和脂肪酸的DSF为先导化合物，设计合成一系列DSF类似物；筛选对白色念珠菌形态转变（酵母相到菌丝相）有抑制活性的DSF类似物并研究其构效关系，进而研究其对白色念珠菌生物膜形成的影响；在此基础上，评价DSF及其类似物在小鼠念珠菌性阴道炎感染模型中的药效；同时利用基因芯片技术分析DSF对白色念珠菌菌丝特异性相关基因表达的影响，并初步探讨其作用机理。旨在理论和实验上初步验证与阐明通过小分子化合物调控或抑制白色念珠菌形态转变而达到防治真菌感染的新思路，为开发新的高效抗真菌药物和真菌感染的防治奠定理论基础。

随着系统性念珠菌病的不断增多以及抗真菌药物耐药性的出现，研制新的抗真菌药物以及提出新的防治策略显得尤其迫切和重要。基于我们前期研究发现---两种细菌信号分子DSF和BDSF（α，β-顺式不饱和脂肪酸）具有调控和抑制白色念珠菌形态转变的生物活性，本项目以DSF为先导化合物设计合成一系列DSF类似物，获得了包括BDSF和三唑酸类DSF类似物的多个具有高抑制活性或抗真菌药效的DSF类似物；深入研究这些DSF类似物对白色念珠菌形态转变抑制活性及其构效关系，并研究其对白色念珠菌附着能力和生物膜形成的影响；在此基础上，研究BDSF与抗真菌药物联合给药对耐药性白色念珠菌体外抗菌活性，评价BDSF在小鼠念珠菌性阴道炎感染模型中的药效；同时利用基因芯片技术和基因敲除技术分析BDSF对白色念珠菌菌丝特异性相关基因表达的影响，并初步阐明其作用机理。研究结果表明，DSF、BDSF及其多个DSF类似物对白色念珠菌形态转变、附着能力和生物膜形成等均具有良好的抑制活性，特别的是在耐药性白色念珠菌体外抗菌活性和在小鼠念珠菌性阴道炎感染模型中的药效均表现出较好的效果。这些研究工作在理论和实验上初步验证与阐明通过小分子化合物调控或抑制白色念珠菌形态转变而达到防治真菌感染的新思路，为开发新的高效抗真菌药物和真菌感染的防治奠定理论基础。相关研究已发表18篇SCI论文，并申请相关成果的国家发明专利2项。