CFTR氯离子通道在慢性胰腺炎发病机理及治疗中的作用

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是由于各种原因引起的胰腺组织和功能持续性不可逆的损害，严重威胁人类健康。CP的发病机理在细胞和分子水平上还不十分清楚，致使CP至今仍缺乏有效治疗手段。越来越多的证据显示囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）氯离子通道功能与CP（特别是酒精性CP、热带性CP、特发性CP）的发生关系密切，但是目前人们对于CFTR在CP病理形成中的作用还缺乏认识。本项目拟在前期发现多种高亲和力、特异性小分子CFTR氯离子通道激活剂和抑制剂的基础上，以小鼠酒精性CP模型和CFTR-/-小鼠为材料，系统研究CFTR在慢性胰腺炎发病机理中的作用，明确CFTR氯离子通道作为CP治疗药物靶点的可能性，并探索应用CFTR激活剂预防和治疗CP的可行性和治疗策略。

本项目的主要目标是探讨CFTR在慢性胰腺炎发病机理中的作用，明确CFTR氯离子通道作为CP治疗药物靶点的可能性，并探索应用CFTR激活剂预防和治疗慢性胰腺炎的可行性和治疗策略。经过三年的努力，我们完成了项目的计划内容。（1）成功地建立了小鼠ACP模型，证实了CFTR功能与小鼠ACP的发生密切相关；（2）在上述模型上，系统研究了CFTR激活剂对小鼠ACP的作用，结果发现腹腔注射给药的情况下CFTR激活剂（CFTRact-05、tannin、resveratrol、DHC和osthole）均对慢性胰腺炎的发生具有明显的抑制作用，其中CFTRact-05和 osthole活性最强。在灌胃给药的情况下，上述激活剂对于模型小鼠ACP的抑制作用不明显；（3）由于CFTR具有多种重要的生理功能，在利用CFTR激活剂提高胰腺液体分泌的同时也会影响其他部位的液体分泌。例如，我们发现resveratrol 、DHC和osthole均能促进小鼠气道和小肠等处液体分泌。因此，以CFTR为药靶利用激活剂治疗慢性胰腺炎可能会导致腹泻等副作用的产生，但是CFTR激活剂可能会在治疗习惯性便秘和支气管扩张等疾病中具有一定的作用；（4）我们的研究还显示，tannin不但能够有效地缓解小鼠ACP的发生，该化合物对于模型鼠创面的愈合具有显著的促进作用。