TET蛋白在减重手术后糖尿病缓解中的作用及其表观遗传机制

Bariatric surgery is effective in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM), but the molecular biological mechanism has not been fully elucidated. Previous studies have confirmed that islet function and insulin resistance are significantly improved after bariatric surgery. Pdx1, PDK4, and PGC1α play an important role in this process. TET protein is a star molecule in epigenetic research, which can regulate the expression level of Pdx1 through DNA demethylation mechanism. Recent reports indicate that TET protein is regulated by upstream bile acid receptor (TGR5) pathway And the change of glucose concentration can interfere with TET expression through AMPK. Accordingly, we proposed that bariatric surgery may improve islet function as well as insulin sensitivity through TGR5/MicroRNA-26a-TET-Pdx1/PDK4/PGC-1α signaling pathway. Improved glycometabolism can further achieve feedback regulation of TET protein through AMPK-5hmC-TET pathway. Animal model and cytology experiment are designed to validate the above scientific hypothesis both in vivo and in vitro level. This is the first project to describe the possible epigenetic regulatory network centered on TET protein regarding T2DM amelioration after bariatric surgery. The purpose of this study is to provide new ideas for diagnosis and treatment of T2DM.

减重手术治疗2型糖尿病（T2DM）效果确切,但分子机制尚未完全阐明。前期研究证实, 减重手术后胰岛功能及胰岛素抵抗显著改善，Pdx1，PDK4，PGC1α等调控因子在其中发挥重要作用。TET蛋白为表观遗传研究的明星分子,可通过DNA去甲基化机制,调控Pdx1等的表达。同时，TET蛋白受到上游胆汁酸受体(TGR5)通路的调节，且葡萄糖浓度变化可通过AMPK干扰TET的表达。据此，我们提出如下科学假说：减重手术后胆汁酸水平升高，进而通过TGR5/MicroRNA-26a—TET—Pdx1/PDK4/PGC1α通路，改善胰岛功能，增加胰岛素敏感性，糖代谢的好转又可通过AMPK通路实现对TET蛋白的反馈调节。本研究拟通过动物模型及细胞学实验，对上述假说进行多层次地验证。我们将首次描绘出以TET蛋白为中心的信号通路在减重手术后T2DM缓解机制中可能的表观遗传调控网络，为T2DM诊治提供新思路。

减重手术后患者的代谢状况得到了明显改善，但具体机制尚不明确，结合前期研究，我们在立项时提出假说：减重手术后TET蛋白相关的表观遗传调控通路被激活，进而胰腺功能及外周胰岛素抵抗得到改善，患者代谢相关疾病得到缓解。在项目具体实施中，我们收集了完备的胰腺组织标本及临床资料，在此基础上，项目组进一步深挖，完成了三方面的研究。1. 着眼于一类相对少见的胰腺良性肿瘤—胰腺囊性神经内分泌肿瘤（pNETs），对这类疾病的相关特征进行了具体的分析与研究：囊性pNETs较实性pNETs更多地表现为无功能，生物学行为惰性程度更高。因此对于某些特定的囊性pNET的患者，可选择保守治疗。该研究发表在Journal of Surgical Research杂志上。2. 着眼于胰腺癌患者的营养管理和生活习惯，对胰腺癌发生的高危因素进行了分析研究：我们的研究表明阿司匹林的使用可能与降低胰腺癌风险有关，尤其是在高剂量时，该研究发表在Journal of Pancreatology杂志上。3. 着眼于胰腺癌发生发展中的表观遗传机制，我们设计了一系列体外实验与裸鼠动物实验，研究结果证实，LncRNA SNHG1通过竞争性内源性RNA机制上调FGFR1，进而促进胰腺癌的进展，SNHG1可能作为潜在的治疗靶点,该研究发表在Frontiers in Oncology杂志上。同时，对于TET蛋白及另一重要的表观遗传信号通路FTO/m6A在代谢及肿瘤疾病中的相关研究仍在进行。肥胖综合症等一系列代谢疾病与肿瘤的发生发展有着不可忽视的重要联系，希望通过我们的研究，能够进一步加深对代谢与肿瘤疾病相关关系的理解，为后续的转化研究提供潜在的靶点。