中国汉族重型痤疮易感区域1q24.2及11p11.2的精细定位及其易感基因功能研究

Severe acne brings significant harm on patients and shows high heritability. But susceptibility genes of severe acne and its functions haven't been fully understood, which impedes early diagnosis and effective treatment of severe acne. We carried out researches on acne genetic model and relationship between chandidate genes and acne. It suggested that genetic factor palys important role on severe acne. we also established severe acne genetic resources base in China. Our previous works identified two new susceptibility genes confer risk to severe acne by a genome-wide associated study in Chinese Han population.We identified 3 SNPs in two new susceptibility loci at 1q24.2 and 11p11.2. Based on our earlier research foundation and sample resource advantage, We select 7 chadidate susceptibility genes of severe acne. Here, we will fine mapping susceptibility genes and its genetic varies in patient and controls by sequencing exon and promoter area of 7 genes, and carry out a replication stage in independent samples. We will demonstrate functions of those genetic varies of susceptibility genes in severe acne. These works will provide an important evidence for the pathogenesis of severe acne, as well as the research and development of early diagnostic reagents for the disease.

重型痤疮危害显著，遗传度高，但其易感基因尚未明确，早期诊断及有效治疗仍是临床难点问题。本团队前期通过遗传模式及候选基因的研究发现重型痤疮与遗传关系密切；建立了中国汉族重型痤疮遗传资源库，并开展了中国汉族重型痤疮大样本的GWAS研究，发现3个显著相关的SNP位点，分别位于染色体的1q24.2 及 11p11.2区。本课题充分发挥前期研究基础及样本资源优势，针对重型痤疮的这两个易感区域，综合重组峰、连锁不平衡区域、高度连锁位点及报道的基因功能等信息，筛选出重型痤疮可能的7个易感基因。重点通过二代测序，检测7个基因的外显子区及启动子区，并在独立样本中验证测序发现的显著位点，精细定位重型痤疮风险基因及其功能性遗传变异，并探讨变异位点的生物学功能及在重型痤疮中可能发挥的作用。本研究可丰富重型痤疮的遗传易感研究，对深入认识疾病发生发展的分子机制有重要意义，也为疾病早期诊断试剂的研发及治疗靶点提供依据。

重型痤疮危害显著，遗传度高，但其易感基因尚未明确，早期诊断及有效治疗仍是临床难点问题。本项目在前期全基因组关联分析发现中国汉族重型痤疮2个易感基因座的基础上，结合生物信息学IBD分析法，将1q24.2、11p11.2区的7个候选易感基因及IBD发现的5个候选易感基因的外显子区及启动子区，在147例重型痤疮及200例对照样本中开展了目标区域测序。初筛分析获得差异显著的遗传变异，其所在基因分别为DDB2、SELL、SELE、F13A1、CDH13、TP63、CMIP、CACNA1H及ARFGAP2。进一步在1150例重型痤疮及超过5000例对照样本中验证了上述位点及基因，获得重型痤疮易感基因DDB2，SELE，CDH13及F13A1。结合易感位点位置、功能及其所在基因的生物学功能分析，对筛选出的易感基因在重型痤疮中开展了表达及功能研究：发现DDB2在重型痤疮中表达不足，它可通过NF-kB通路抑制痤疮丙酸杆菌刺激后IL-6、IL-8的表达；植物提取物重楼皂苷I具有类似DDB2的作用，即可通过上述信号通路抑制痤疮丙酸杆菌诱导的炎症，为其在痤疮治疗中的应用提供理论依据。易感基因CDH13及其配体ADIPOQ的mRNA在重型痤疮中显著上调，可能通过CDH13-脂联素-胰岛素轴影响重型痤疮的发生。与白细胞募集相关的选择素家族SELL及SELP在重型痤疮中的表达显著升高，提示患者的系统及局部炎症水平升高。F13A1等其它易感基因在病例皮损及对照组织中的表达无显著差异。重型痤疮皮损差异表达谱中上调的基因涉及小分子代谢、细胞凋亡、细胞粘附及细胞周期等生物学功能，而表达下调的基因则涉及细胞凋亡、小分子代谢及表皮形态发生等生物学功能。本项目丰富了重型痤疮的遗传易感研究，有助于认识重型痤疮发生发展的分子机制，也为重型痤疮抑菌、抗炎治疗提供理论基础，并为疾病预警预测及靶向治疗提供新靶点。