水通道蛋白4调节帕金森病不同亚群多巴胺能神经元损伤易感性差异的研究

帕金森病特征性的病理改变是中脑黑质致密部多巴胺能神经元（A9）的选择性退变，而毗邻的腹侧被盖区的多巴胺能神经元（A10）较少变性。而水通道蛋白4（Aquaporin-4,AQP4）缺失取消了A9和A10神经元之间的损伤差异。因此，本课题组提出"AQP4调节星形胶质细胞的异质性，从而决定着帕金森病中A9和A10神经元的损伤易感性"。本项目应用AQP4敲除小鼠制备慢性帕金森病模型，评价AQP4敲除对A9和A10神经元损伤差异的影响，并比较其所在脑区胶质细胞的功能差异。离体培养原代星形胶质细胞，研究AQP4敲除对不同脑区星形胶质细胞功能的影响差异及其机制。本项目在前期研究发现AQP4与帕金森病发生发展相关的基础上，进一步研究、阐明AQP4通过调节中脑星形胶质细胞的异质性从而影响A9和A10神经元损伤易感性，揭示星形胶质细胞异质性调节疾病发生和发展的新途径。

本课题基于计划任务书中提出的“AQP4调节星形胶质细胞的异质性，从而决定着帕金森病中A9 和A10 神经元的损伤易感性"这一科学问题，一方面应用水通道蛋白4（AQP4）敲除小鼠制备慢性帕金森病模型，明确AQP4缺失能加重DA能神经元损伤，并取消A9和A10区神经元损伤程度的差异；发现AQP4缺失加剧A9和A10区神经元周围的胶质细胞反应，其与打破中脑SNc和VTA区炎症因子和神经营养因子的平衡关系相关；阐明AQP4敲除促进中脑星形胶质细胞释放ATP，活化小胶质细胞，介导神经炎症反应。另一方面，通过对海马脑区星形胶质细胞上AQP4功能的研究，发现AQP4通过调节海马神经干细胞的整合参与学习记忆的形成；提出AQP4介导了神经炎症对海马神经再生的抑制作用。通过以上这几个脑区AQP4功能的比较，进一步发现AQP4介导了星形胶质细胞对帕金森病标志蛋白α-synuclein清除作用。基于以上研究结果，结合原计划任务书中的研究内容和前三年年度进展中的计划调整，已经基本实现既定研究任务，阐明AQP4通过调节星形胶质细胞的异质性从而影响A9和A10神经元损伤易感性，揭示星形胶质细胞异质性调节疾病发生和发展的新途径，并由此发现了新现象，产生了新假说。