miR-155介导Th17/Treg失衡致自身免疫性心肌炎的机制研究

扩张型心肌病（DCM）是导致青壮年心力衰竭的主要心脏疾病之一，已发现病毒感染和异常免疫应答等因素与DCM的发生密切相关,尤其是自身免疫机制在其发病中起重要作用，但DCM的确切发病机制至今仍未完全阐明。已认识，辅助性T17细胞（Th17）和调节性T（Treg）细胞的平衡在DCM发病中起重要作用，而微RNA（miR）-155对Th17细胞有重要调节作用。本项目拟借助实验性自身免疫性心肌炎（EAM）这一炎症性心肌病模型，通过以下研究来阐明 miR-155 介导心肌炎症的机制：（１）EAM小鼠miR-155的表达特征和Th17 / Treg比例；（２）miR155 基因敲除小鼠是否在心肌肌球蛋白免疫后产生自身免疫性心肌炎；（3）miR-155 对介导自身免疫性心肌炎的 Th17 细胞的分化是否是必须的。本研究为进一步探索DCM的发生机制及防治提供理论根据和支持。

心肌炎是引起青壮年扩张型心肌病和心衰的主要原因之一。已发现病毒感染和免疫异常等因素与在心肌炎的发生密切相关，尤其自身免疫机制在其发病中起关键作用。Th17 细胞和Treg 细胞是自身免疫反应中的关键成分。微小RAN-155 是参与免疫细胞生成及功能的重要调节因子，但其在自身免疫性心肌炎中对Th17 细胞和Treg 细胞的调节作用尚未阐明。为了探索miRNA-155 在心肌炎发病机理中的作用，本课题以BALB/C 小鼠实验性自身免疫性心肌炎为动物模型进行研究。研究发现模型小鼠的心肌组织及脾脏CD4+T细胞都有高表达miRNA-155。模型小鼠高表达Th17细胞并且CD4+T细胞对Treg细胞的抑制功能产生抵抗，导致Th17细胞和Treg细胞失衡。对模型小鼠尾静脉注射miRNA-155抑制剂antagomiR-155可以大大降低小鼠心肌的炎症反应及心肌损伤，同时有效减少了体内的Th17细胞和树突状细胞的生成及其功能。体外实验表明，抑制CD4+T细胞可有效抑制Th17细胞的分化，抑制骨髓来源树突状细胞的miRNA-155的表达可有效抑制树突状细胞分泌促炎性细胞因子的功能。综上研究结果表明miRNA-155通过介导Th17细胞和Treg细胞失衡从而促进自身免疫性心肌炎的发生发展。而体内抑制miRNA-155的表达则很可能成为治疗自身免疫性心肌炎的一种方法。