IL-27 p28对MDSC的调控在ConA诱导的小鼠急性肝损伤中的作用

IL-27 is a heterodimeric cytokine which plays both pathogenic and protective roles in many inflammation disease model. p28, a subunit of IL-27, is functionally different from IL-27. Research of p28 function in liver immune response is still in the beginning stage. Our recent work showed that MDSC suppress ConA induced liver injury by downregulating IFN-γ production. We constructed p28 conditional knockout mice using cre-loxp system and found greatly increased ratio of MDSC in the liver of p28 knockout mice by flow cytometry. Paradoxically, the p28 knockout mice showed high level of serum ALT upon ConA treatment mediated by CD4+ T cells which produced large amount of IFN-γ. This indicated IL-27 p28 may be greatly important for immune suppressive function maintenance of MDSC in the liver. In the current proposal, we will further explore the role of MDSC regulated by IL-27 p28 in the ConA induced liver injury. Our scientific questions are listed as following. What are the celluar and molecular mechanisms in regulating and maintaining the immune suppressive function of MDSC by IL-27 p28? How does this kind of MDSC function maintaining affect liver immune response and regulation network in acute liver injury mouse model? Our work will be helpful to deeply understand the regulation mechanisms in liver immune response.

IL-27是异二聚体细胞因子，在多种炎症模型中发挥双向免疫调节功能。p28是IL-27的一个亚基，但研究显示其免疫调节功能与IL-27不尽相同，目前p28在肝脏免疫调控中的研究尚处于起步阶段。我们前期工作发现小鼠肝脏MDSC通过下调IFN-γ表达抑制肝损伤，并发现自主构建的p28条件性敲除小鼠肝脏中聚集了大量MDSC，但在ConA诱导时却表现出高水平肝损伤，其机制为CD4+ T细胞分泌大量IFN-γ所介导，预示着在ConA诱导的肝损伤中p28可能对于维持肝脏MDSC抑制功能至关重要。本项目拟在此基础上深入研究IL-27 p28对MDSC的调控在ConA诱导肝损伤中的作用。关键科学问题是：在ConA诱导的肝损伤中IL-27 p28调节和维持MDSC免疫抑制功能的细胞及分子机制是什么？这种调节作用对肝脏免疫应答调控网络产生了怎样的影响？本项目的研究将为深入理解肝脏免疫应答调控机制提供理论支持。

IL-27是异二聚体细胞因子，在多种炎症模型中发挥双向免疫调节功能。p28是IL-27的一个亚基，但研究显示其免疫调节功能与IL-27不尽相同，目前IL-27 p28在肝脏免疫调控中的研究尚处于起步阶段。本项目通过研究发现在IL-27 p28敲除小鼠的骨髓来源的巨噬细胞和腹腔巨噬细胞中MHCII的表达被特异性的上调，而在树突状细胞中MHCII的表达却未发生显著变化，进而发现IL-27 p28敲除导致巨噬细胞中MHCII反式激活因子CIITA表达上调，从而引起MHCII表达上调，而在树突状细胞中并无此现象。在项目前期工作中，我们证明了IL-27 p28敲除小鼠CD4+ T细胞发育异常导致对ConA诱导的肝损伤高敏感，结合本项目的发现，我们推测IL-27 p28敲除导致巨噬细胞MHCII表达升高，从而调控了CD4+ T细胞的发育，加重了对ConA诱导的肝损伤的敏感性。另外，本项目还发现肠道细菌Bacteroides acidifaciens对ConA诱导的小鼠急性肝损伤和小鼠酒精性肝损伤具有显著的保护作用，该成果已申请专利。本项目完成了既定研究计划和目标。本项目的相关成果可能在肝病的治疗方面具有一定的潜力。