Oct4对FSH促进上皮性卵巢癌生长、转移信号转导的调控作用

上皮性卵巢癌((EOC)位居女性生殖道肿瘤死亡率之首,但对其发病机制尚不清楚，缺乏有效的治疗方法，故EOC严重威胁妇女的生命和健康。我们的前期工作和他人的研究结果均表明高卵泡刺激素(FSH)可能在EOC的发生和发展中起重要作用，但其具体作用机制尚不明确。最近，有文献报道，转录因子Oct4参与了一些肿瘤，包括EOC的发生和进展。我们的前期研究亦显示FSH可促进EOC Oct4的表达。本项目拟回答以下问题：①Oct4是否参与EOC细胞未分化状态的维持，是否调控EOC细胞的增殖、凋亡及转移；②在EOC原位移植瘤模型中，Oct4是否可以调节肿瘤的增殖和转移；③FSH促进EOC生长的作用是否由Oct4介导。回答这些问题，将有助于我们了解Oct4在EOC发生发展中的作用及其分子机制，及FSH促进EOC细胞增殖、转移特性的机制，并为探索新的治疗和预防方法奠定基础，最终提高EOC的治疗效果，造福患者。

以往研究结果发现：卵泡刺激素（FSH）与上皮性卵巢癌的发生密切相关。OCT4是维持干细胞自我更新和多潜能性的关键转录因子之一，能调控肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡。本课题在此基础上，进一步研究显示：OCT4在上皮性卵巢癌中过表达，并介导了FSH诱导卵巢癌细胞的促侵袭、转移及凋亡抑制。FSH通过FSHR诱导OCT4表达上调，呈时间、剂量依赖效应。同时，FSH刺激能使CD44＋/CD117＋标记的卵巢癌干细胞的比例增加。上调OCT4的表达增强了FSH诱导的卵巢癌细胞侵袭、上皮间质转化。OCT4表达沉默能阻断FSH诱导的细胞凋亡抑制及Notch、Sox2、Nanog转录因子的表达上调。通过更深一步探究，我们证实：FSH通过OCT4-PI3K/AKT-survivin通路调控卵巢细胞凋亡，OCT4介导FSH通过ERK1/2通路诱导卵巢癌细胞的上皮间质转化，促进卵巢癌的侵袭和转移。本课题进一步完善了OCT4介导FSH促进卵巢癌发生发展的机制，有助于为卵巢癌的诊治提供新方法。